恒瑞医药创新药吡咯替尼肺癌研究成果登上

恒瑞医药创新药吡咯替尼肺癌研究成果登上《自然医学》###

　　近日，恒瑞医药创新药吡咯替尼（艾瑞妮）一线治疗HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）：一项以患者为中心的Ⅱ期临床试验的研究结果发表于国际顶级学术期刊《自然》子刊《自然医学》（NatureMedicine）(IF=82.9)，该医院广东省肺癌研究所吴一龙教授团队牵头开展，公布了大型伞式研究（CTONG）的第7个臂组（HER2-arm）的结果与同期开展的观察性真实世界研究（CTONG）的部分结果[1]。

　　该研究首次提出了一种对于罕见基因变异患者的全新临床试验模式，此次文章发表报道了HER2突变型晚期NSCLC初治患者接受吡咯替尼及临床常规治疗，在严格入组队列、同情给药队列和真实世界队列中，客观缓解率（ORR）分别为35.7%、16.7%和0%，中位无进展生存期（PFS）分别为7.3个月、4.7个月和3.0个月[1]。

　　"吡咯替尼一线治疗HER2NSCLC：一项以患者为中心的Ⅱ期临床试验"发表于《NatureMedicine》

　　研究背景与设计

　　为扩大患者的可及性，同时进一步了解在更广泛人群中获益-风险概况，本研究建立了两个队列。对符合临床试验严格入组标准的患者纳入严格入组（Criteria-Fulfilled,CF）队列；如患者不符合入排标准，如存在活动性乙肝或丙肝等，可入组同情给药（CompassionateUse，CU）队列。CF和CU队列患者接受吡咯替尼治疗。对于拒绝参加临床试验或拒绝遵守试验的定期随访要求的患者，进入观察性真实世界研究CTONG（真实世界队列），接受临床常规治疗。

　　HER2突变在肺癌中的发生率为2%-4%[2]，目前尚未有获批的一线靶向药物。吡咯替尼是恒瑞医药自主研发并拥有知识产权的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药。继年8月获得有条件批准上市后，于年7月获得国家药品监督管理局完全批准，年纳入国家医保目录，用于联合卡培他滨治疗HER2阳性、接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者。年和年分别获批第二个适应症和第三个适应症，为乳腺癌患者提供治疗新选择。

　　在年7月12日至年10月1日期间，使用二代基因测序（NGS）筛选了名未经治疗的晚期NSCLC患者，共有48例（5.2%）HER2突变型晚期初治NSCLC患者，28例纳入CF队列、12例纳入CU队列，8例纳入真实世界研究（RWS）队列（图1）。

　　图1.患者流程图

　　研究结果

　　疗效

　　CF队列（n=28）中位随访时间17.7个月，研究者评估确认的ORR为35.7%（95%CI:18.0-53.5），达到了本研究预设的主要研究终点。大多数患者显示疾病控制及肿瘤缩小（图2），疾病控制率（DCR）为89.3%，中位PFS为7.3个月（图3a），中位总生存期（OS）为14.3个月（图3b）。

　　CU队列（n=12）中位随访时间17.7个月，ORR为16.7%（95%CI:2.1-48.4），DCR为83.4%，中位PFS为4.7个月（图3a），中位OS为14.2个月（图3b）。

　　RWS队列（n=8）中位随访时间12.2个月，8例患者接受一线抗肿瘤治疗（化疗，n=2；免疫治疗，n=4；靶向治疗，n=2），均未达到完全和部分缓解，DCR为75.0%，中位PFS为3.0个月（图3a），中位OS为12.2个月（图3b）。

　　图2.接受吡咯替尼治疗的HER2突变患者的肿瘤缓解瀑布图

　　图3.CF队列、CU队列和真实世界队列的Kaplan-Meier生存曲线（a:PFS，b：OS）

　　吡咯替尼疗效亚组分析：

　　在不同的亚组中，包括脑转移和不同HER2突变亚型，均观察到吡咯替尼的疗效。有或无脑转移的患者使用吡咯替尼的临床获益相似（ORR：33.3%vs.29.0%；中位PFS：7.0vs.5.6个月）。

　　图4.吡咯替尼疗效ORR亚组分析

　　总结

　　美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）分别于年和年发布了关于“以患者为中心临床试验”指导原则。而吴一龙教授团队早在年便开创性启动了一项以患者为中心的Ⅱ期大型伞式研究（CTONG）并同期启动一项观察性真实世界研究（CTONG），先于NMPA指导原则发布整整提前了5年布局“以患者为中心”的临床试验，理念超前，开创了先河。

　　本研究首次报道了吡咯替尼在未经治疗的HER2突变型NSCLC患者中的疗效和安全性。CF队列数据表明吡咯替尼的一线治疗HER2突变患者的疗效超越现有一线治疗；CU队列数据表明临床试验常规排除的患者也可从吡咯替尼治疗中获益。在药物安全性方面，正如预期的一样，CF队列≥3级的严重不良事件较少。但本研究有一定的局限性，由于HER2突变在NSCLC中的发生率较低，在研究期间纳入RWS队列的患者数量较少，因此RWS队列的研究结果可能不能完全代表现实世界的情况。

　　本研究显示吡咯替尼一线治疗HER2突变晚期NSCLC初治患者具有临床获益且安全可耐受。在严格入组队列的ORR达到35.7%，PFS为7.3个月。进一步证实了吡咯替尼是HER2突变的NSCLC初治患者的可选治疗方案。

　　《健康中国行动（-年）》提出，到年总体癌症五年生存率不低于46.6%。抗肿瘤药物是癌症患者控制和治疗疾病的重要希望。作为一家创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来针对中国高发肿瘤领域持续展开技术攻关，在中国获批上市自研创新药13款、引进创新药2款，其中肿瘤创新药达9款。未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，服务健康中国，惠及全球患者。