局限期小细胞肺癌综合治疗有年龄限制

JeffreyA.BogartandAjeetGajra,StateUniversityofNewYorkUpstateMedicalUniversity,Syracuse,NY

放疗在局限期小细胞肺癌（LSCLC）的地位已在北美，欧洲和亚洲的前瞻性III期临床试验中得到广泛研究与肯定。上世纪90年代的Meta分析证实在化疗的基础上联合胸部放疗可使患者得到更好的生存获益1-2，里程碑式的IntergroupIII期临床试验证实，调整胸部放疗方案（每日两次）可能会影响患者的总生存期3。除此之外，其他一些的随机化研究还探讨了胸部放疗时间和顺序4-6，这些结果都最终反映在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，目前推荐胸部放疗在第一或第二周期化疗期间开始7。同样，大量证据支持预防性全脑放疗（PCI）在胸部肿块得到控制的患者中的应用8。

尽管进行了大量的临床试验，但可用于指导老年患者治疗的前瞻性数据相对较少，这是由于在这些研究中老年患者数量不足。考虑到在老年患者中缺乏强有力的数据报道以及小细胞肺癌患者发病的中位年龄接近70岁，因此，与本篇社论相关的Corso等人的综述文章9，即为大家提供了一个十分有意义的管理老年SCLC的视角。他们研究了国家癌症数据库的资料并分析了超过名年龄在70岁或以上的接受现代治疗的患者；虽然结果令人沮丧，但并不是完全出乎意料。也许最有说服力的是，超过40%的患者没有接受胸部放疗，仅接受了单纯化疗，这可能是为了尽量规避潜在的毒副反应。因此，接受胸部放疗的可能性随着年龄的增加，病情分期进展，和并发症的出现而降低。女性更不愿意接受胸部放疗，其原因不明。

值得注意的是，多变量生存分析显示接受同步放化疗与患者的生存的相关性最强。即使为规避选择偏倚而再次对数据进行重新分析，包括倾向匹配得分和进一步亚组分析化疗队列中明确适合放疗但仅接受化疗的患者，放化疗的生存获益作用仍十分显著。同样，在那些传统观点认为很难从强化的治疗中获益的人群，如年龄大于80岁和有并发症的患者，同步放化疗的生存优势仍然十分显著。

传统观点认为，年龄本身是患者能否从激进治疗中获益的决定性因素，然而这一结论的获得并非出自前瞻性临床试验。例如，在证实局部晚期非小细胞肺癌中同步放化疗优于序贯放化疗的肿瘤放射治疗组（RTOG）研究的一项亚组分析中显示，一般状况良好的老年患者是同步放化疗的最大获益人群（中位生存期，同步放化疗22.4个月和序贯放化疗10.5个月）10-11。然而，在包括Intergroup在内的一些局限期小细胞肺癌的临床试验均未得出与该试验相同的结果，这些试验认为大于或小于70岁的患者在有效率和无事件生存率方面无明显差异12。尽管年轻患者的5年生存率占优势，仍有16%的70岁或以上的患者接受治疗后可存活5年以上。由加拿大国家癌症研究所，北部癌症治疗组和癌症与白血病B组开展的试验评价认为，老年患者对治疗的耐受性良好，而且在胸部放疗期间并不没有比年轻人群出现更多的中断治疗的情况，虽然治疗相关的骨髓抑制和死亡在老年患者中更常见13-15。这些数据均支持特定的一般状况良好的老年患者有资格入组接受同步放化疗的前瞻性临床试验（一般参照东部肿瘤协作组的从0到2的体力状态[PS]评分和诊断前的最小体重损失进行评估），然而，需要注意的是在老年患者中仍需更为密切监测治疗相关的反应。

虽然Corso等人9的结果令人兴奋，但其主要不足在于国家癌症数据库缺乏对PS评分，预防性全脑放疗和具体化疗细节的信息，然而所有这些因素都可能会影响到结果。因为该文并未阐明患者未接受胸部放疗的原因，患者接受同步放化疗比只接受单独化疗得到更好获益的这一发现，也许实际上是由于试验包括了那些无法耐受初次化疗的病人或因有早期疾病进展而无法接受胸部放疗的病人所引起的偏倚。

尽管有以上的这些不足，这样的回顾性分析仍为实际的临床工作提供了重要信息。对于老年局限期小细胞肺癌患者的治疗决策应首先解决以下两个问题：一、患者是否有任何理由不能接受同步放化疗？二、患者是否确实了解治疗的目的？值得注意的是，有相当多得患者，尤其是老年患者，并不了解肿瘤治疗的目的16。按照目前主流的形式，治疗团队可能是通过临床判断来制定治疗方案。然而，这可能会导致在无法耐受同步放化疗的患者中出现过重的毒副反应，而在可耐受同步放化疗的患者中未给予充分的治疗（如：单独化疗）。因此，其他除患者的意愿以外的因素也应纳入考量，如：体能、营养状态、认知和心理状态、并发症、合并用药以及社会支持状况等。引入经证实的风险分层工具是下一步筛选一般状况不那么良好的老年患者的理想方法。最近进行的简略老年病学评估可建立化疗毒副反应的预测模型，这也是更好进行风险分层的第一步。癌症和衰老研究组的结果已被证明在协作组背景下是可行的，其正在进行同步放化疗研究之外的一个验证的过程19。虽然八十岁年龄组的管理数据仍然不足，老年患者癌症管理的大原则必须始终遵循用于最年长者，并且一个完善的老年病学评估应作为治疗计划制定过程的重要环节。

那么，有什么方法可以减轻治疗的潜在毒性，从而使更多的患者能接受联合治疗呢？在老年患者中使用卡铂代替顺铂可降低非血液学毒性，虽然一些研究者并不赞成在根治性治疗时使用卡铂，然而个体病例的Meta分析的数据提示含卡铂的方案与含顺铂的方案的相比疗效相似20。使用粒细胞集落刺激因子可以减轻化疗引起的中性粒细胞减少症以及与其相关的并发症和死亡率。合理的减少化疗药物剂量可在不影响疗效的同时减轻毒副反应。近年来，放疗技术有许多进展，包括基于氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描的治疗计划，调强放疗，和图像引导的放疗，这些技术可减少食管和肺的辐射暴露从而降低严重的毒副反应。

考虑到神经系统后遗症与年龄呈正相关，关于在老年患者中是否应给予预防性全脑照射还存在争议21。最近一项试验比较了两种不同放疗剂量的预防性全脑照射，发现随患者年龄增长患者出现身体机能、运动功能、记忆力力障碍及颅脑影像学改变的风险越大22。相反，在另一个包括将近例老年患者的检测、流行病学和最终结果分析中显示，给予预防性全脑照射可提高70岁及以上老年患者的生存率23。北部癌症治疗组试验的结果同样认为老年患者可从预防性全脑照射中获益24。应采取措施减少预防性全脑照射产生的神经毒性，包括在颅脑放疗中选择性回避海马区，或可尝试使用某些改善神经功能的药物，例如使用美金刚胺这一用于某些阿尔茨海默症患者治疗的药物25-26。

综上所述，国家癌症数据库的数据提供了强有力证据，证实无论患者年龄大小同步放化疗都应作为治疗局限期小细胞肺癌的首选治疗方法。最近已完成的或正在进行的关于局限期小细胞肺癌的III期临床试验的研究结果在未来的几年内即将揭晓，必将为年龄在70岁及以上的患者的治疗决策提供新观点。在这个个体化治疗时代，需根据患者的临床情况调整治疗强度，PS评分好的老年患者应与其相应的年轻患者一样，给予同步放化疗。PS评分较差的老年患者应给与最佳的支持治疗或明确以姑息治疗为目的的其他治疗（化疗或放疗）。危险PS评分的老年患者需进行风险分层分析并对治疗目的和预期进行讨论。老年病学相关评估方法将对这一组的决策提供最好的帮助。以传统的有效率和总生存为疗效终点的常规局限期小细胞肺癌相关的新药品/方法临床试验，由于入组条件严格，常常仅纳入了一部分数量极少的（一般状况良好的）老年患者。因此，为了消除这样的知识缺口，需设计专门针对老年人群的临床试验，选择不同的试验终点，如不同的毒副反应分级标准、生活质量评估标准以及更多的保存脏器功能的处理措施等。

AUTHORS’DISCLOSURESOFPOTENTIALCONFLICTSOFINTEREST

Disclosuresprovidedbytheauthorsareavailablewiththisarticleat







































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