卵巢癌铂耐药铂难治患者的治疗策略

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铂耐药/铂难治概况

卵巢癌的一直是妇科肿瘤比较难治疗的肿瘤类型，患者在初诊时大多已是晚期，并且卵巢癌在治疗过程中极易复发和产生耐药，这些都是造成卵巢预后差的重要原因，也是造成死亡率较高的的肿瘤之一。近年来随着分子靶向药物治疗和免疫治疗的出现，使卵巢癌患者的治疗方式有了更多的选择，患者生存期也不断延长。但大多数的药物研究方向都是围绕以BRCA基因突变或者HRD阳性患者展开。而铂耐药和铂难治患者却没有这么幸运，治疗手段一直很匮乏。那么，在铂耐药或者铂难治这部分患者是否能够找到更好的治疗方案呢？小编下面的文章或许能够为你找到一些答案。铂敏感、铂耐药和铂难治是卵巢癌治疗的一个非常重要的指标，它的分类直接影响着患者预后及后续治疗方案的选择。在临床上我们把铂敏感复发定义为在上一次次化疗后，大于6个月复发的患者。而铂耐药可分为两种情况，在卵巢癌的治疗后大多数患者都会出现复发，并且是反复的复发，而且随着治疗次数或者说线数的增加，无铂治疗期間会逐步缩短，最终形成耐药。对于铂类化疗末次治疗后小于6个月复发患者，且化疗期间疾病稳定的患者复发称为铂耐药。假如在初始治疗阶段并没有得到疾病缓解，也就是铂类化疗一线治疗就没有效果的患者我们称为铂难治/铂抵抗。铂难治/铂抵抗这类患者的治疗手段往往比较匮乏，预后也较差。铂耐药的原因很复杂，目前还没有一种机制可以解释清楚。但可以达成共识较多的主要有以下几个方面：1，药物渗透和跨膜运转到肿瘤细胞效率减低，使得肿瘤细胞的药物浓度减少。2,细胞内金属硫蛋白和谷胱甘肽的浓度加大后使得铂类药物活性降低。3，肿瘤DNA损伤修复能力增强，导致铂类药物活性逐步减弱。4，调节细胞凋亡的功能受到抑制，无法经过凋亡通路杀灭肿瘤细胞。除了上面几个原因，小编个人认为，患者基因突变的差异和身体评分状态及自身免疫系统强弱也是一个重要的原因。当然这只是我个人的观点，你可以忽略。

化疗和手术治疗

铂耐药和铂难治是卵巢癌患者治疗比较棘手的类型，目前铂耐药患者的主要是采用非铂类化疗药化疗药物来延长无铂化疗的时间间隔，或者含三代铂双药化疗。这方面的治疗情况主要依靠医生经验用药,在指南中并没有推荐用药。总的指导原则是将不同药理学的化疗药物与三代铂类药物联合使用，这三代铂类药物与顺铂和卡铂没有交叉耐药性，例如bushiwei吉西他滨+奥沙利铂、脂质体阿霉素+奥沙利铂等。个体精准化治疗也非常重要。如腹腔热灌注化、如靶向药物治疗。另外，当有一个化疗药物可以有效控制病情时,且肿瘤可以缩小到一定范围时,剩余的耐药肿瘤细胞不会被化疗完全消灭,在综合考虑患者的身体各项指标情况下，可以尝试把耐药的肿瘤组织通过手术全部清除.抗血管生成靶向药联合化疗化疗联合抗血管生成靶医院对铂耐药或铂难治卵巢癌患者推荐主流方案之一。如，白蛋白紫杉醇周疗联合贝伐单抗，或者脂质体阿霉素周疗+贝伐单抗。但是该方案由于贝伐单抗的价格昂贵，限制了其使用的普遍性。虽然贝伐单抗在一些省份可以医保报销，但适应症主要是晚期肺癌和结直肠癌，因此，卵巢癌患者是不能报销的。但近期的医保政策是否有调整，小编就不知道了，患者医院了解。另外，贝伐单抗长期使用的副作用也是需要考虑的，长期使用会产生出血、高血压、严重的有可能出现肠穿孔。由于小分子抗血管生成靶向药的种类较多，如卡博替尼，阿帕替尼、乐伐替尼、安罗替尼，西地尼布、索拉非尼等等，小编认为这些V靶点药物都是可以考虑替换贝伐单抗的。从性价比和实际使用疗效以及副作用的综合角度考虑，个人认为乐伐替尼是最适合替代贝伐单抗的。当然，小编并不是医生，以上的建议并不构成临床指导，一切还请患者尊从医嘱。

靶向联合治疗

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MK联合卡铂

TP53是一个在人类癌症里面比较常见的突变基因，也是一个非常重要的抑癌基因。所以，全球很多科研机构都对TP53靶点药物的研发投入了很大财力和物力，可惜，但至今为止，还没有一个成熟的靶向药物获批。MK是我们现在看到唯一个接近成功的靶向药物，因此，我们对它的临床试验结果是比较期待的。TP53基因功能是通过编码p53蛋白来调节细胞的分裂和增长，以及修复损伤细胞，假如细胞无法修复就促进其凋亡。正常情况下，TP53我们正常细胞里面只是中低表达，但，当癌症发生时会高表达。人类大约有41%的癌症患者都会发生TP53基因突变，在高级别浆液性卵巢癌突变率最高，达到98%。这个基因的突变往往又和不良预后有关。在小编的以往经验里面，如果患者合并携带TP53基因突变，那么在化疗或靶向药物治疗后的无进展期和总生存期都缩短，也较容易耐药。所以，前面小编为什么说："卵巢癌铂耐药和铂难治的原因也和患者个体的基因突变差异有关“。在一项发表在JCO的研究中,MK+卡铂也取得不错的疗效。在该研究卵巢癌亚组队列中，纳入的高级别浆液性卵巢癌患者都是一线使用铂类化疗耐药的或者治疗有效率小于3个月的患者，这类患者也是卵巢癌治疗最困难的类型。研究设计要求入组患者携带TP53基因突变，入组的23名铂耐药/铂难治卵巢癌患者临床设计21天为一个疗程，卡铂UC5mg/ml/min+MK每次mg、每天口服两次，第三天口服一次，共服用2.5天。结果显示，MK+卡铂在TP53突变的铂耐药/难治卵巢癌患者的有效率达43%，完全缓解率（CR)达6%，也就是6%这部分患者CT影像学观测肿瘤消失，当中维持疗效最长的患者已经超过了42个月肿瘤还没有进展。在其它癌症队列研究中，如头颈部鳞癌也取得惊人疗效，有效率为50%，疾病控制率达90%。显示有MK优异的抗肿瘤活性。但这个靶向药目前还没有看到后续的临床研究，而且，我以前接触过几个使用该药的其它癌症患者里面，包括肺癌、胃癌‘肝癌，似乎并没有取得满意的临床效果。这可能与癌种的疗效及合并基因突变位点差异有关。所以目前MK取得的疗效主要是在卵巢癌和头颈部鳞癌比较显著。

2阿帕替尼+依托泊苷

由中大研究团队展开的AEROC是一项前瞻性、单臂二期临床研究，在年6月至年10月期間共招募了35名铂类难治/铂抵抗的卵巢癌患者，给与阿帕替尼起始剂量每天mg口服一次连续用药，+依托泊苷每疗程前14天每天mg口服一次，以21天为一个疗程。在年12月31日数据截至时，有20名患者终止治疗，比列达到57%。在15名（43%）继续治疗的患者中ORR为54%，达到3/4级副作用的比列较多，其中中性粒细胞减少症有17名、乏力11名、贫血10名、粘膜炎8名。有两名患者因贫血和厌食需要住院治疗，一名疾病进展出现腹水。这个结果表明，阿帕替尼+依托泊苷在铂难治患者中的疗效是肯定的，但也可以看出，阿帕替尼+依托泊苷联合治疗副作用还是稍大。据小编观察，在实际患者使用阿帕替尼单药治疗中也觉得它的副作用偏大，更何况现在联合化疗，所以患者考虑使用该方案时应该注意患者的身体状况和耐受性。

3FRa靶点新药+贝伐单抗FRa靶点抑制剂mirvetuximab是一款靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADC）。FRα在多数上皮性卵巢癌中会过度表达的一种蛋白，比列大概有（80-96%），而正常卵巢上皮里面没有表达，因此，FRα是一个很有潜力的治疗靶点。

在年的FRa组24%vs化疗组10%，且FRa组PFS和OS也比化疗组长。

在年ASCO公布的初步研究结果显示FRa靶点抑制剂mirvetuximab+贝伐单抗治疗铂类耐药卵巢癌患者客观有效率ORR为39%，中位无进展期PFS为6.9个月，在FRa高表达组中的ORR为46%。另外，如果患者既往使用过贝伐单抗治疗的患者会表现出更好的疗效，ORR高达56%，中位无进展期PFS为9.9个月。这样的结果还是非常靓丽的，只是，该药离上市还有还有一段距离，且价格未知。

4CLIO研究

年ASCO年会公布的CLIO研究是一项卵巢癌二期随机研究，主要在评估在铂耐药和铂敏感卵巢癌患者中奥拉帕尼单药对比非铂类化疗单药的疗效。我们本文主要观察的是铂耐药队列数据结果.研究数据显示,奥拉帕利组ORR为18%（12/67）VS化疗组为6%（2/33）。奥拉帕利在gBRCA基因突变患者中ORR为38%（5/13，在gBRCA野生型组中13%，疾病控制率DCR奥拉帕利组35.8%（24/67），化疗组为42%（14/33）。奥拉帕利组在gBRCA突变和gBRCA野生型组的DCR分别为62%和30%。在中位（DOR）和中位（PFS）两组相似，奥拉帕利组DOR为5.4个月VS化疗组4.5个月,奥拉帕利（PFS)为2.9个月VS化疗组为3.4个月。我们看到该研究奥拉帕尼对比化疗提高了客观缓解率近3倍，但是DOR和PFS并没有太大差异。

在一个真实案例中依托泊苷+奥拉帕尼CA也由降到，但这只是个案，并没有大规模临床数据或多数患者使用案例支撑其效果，只能作为个案参考。

5依托泊苷+奥拉帕尼

在一个真实案例中依托泊苷+奥拉帕尼CA也由降到，但这只是个案，并没有大规模临床数据或多数患者使用案例支撑其效果，只能作为个案参考。

PD1免疫制剂联合治疗1年SGO大会PD1帕博利珠单抗K药+化疗

入组了26名铂耐药患者，接受21天一个周期共6个周期的化疗，每个周期的第一天、第八天接受吉西他滨mg/m2，顺铂30mg/m2。在第三至第六个周期，在每周期第一天化疗的同时使用K药博利珠单抗mg，在第七到三十四周期时使用K药维持治疗。结果表明，在14名名可评估的患者中客观缓解率（ORR）为57%，中位无进展期PFS为5.35个月，CBR为86%。

2年ASCO帕博利珠单抗K药+低剂量卡铂

该研究入组了在铂类耐药或难治的卵巢癌患者，这些患者大多经过多线治疗，中位治疗方案达到5线，临床用药卡铂AUC2d8、第15天第一天卡铂+K药，以21天做为一周期。

结果显示：在23名可评价的患者中，疾病稳定SD为14名、疾病进展PD为4名、部分缓解率PR为3名，客观有效率ORR13%，但疾病控制率DCR达到83%，在经过6个月的治疗后保持疾病稳定的患者还有78%。这对无药可治的患者不失为一个可考虑的方案，且副作用较小。

3PD1帕博利珠单抗K药+Niraparib（尼拉帕利）TOPACIO研究年的ASCO会议公布了TOPACIO研究，该研究是PD1免疫制剂帕铂利珠单抗K药联合PARP抑制剂尼拉帕利（Niraparib）治疗卵巢癌铂耐药复发的研究。在TOPACIO一期研究中，21天为一个疗程，尼拉帕尼口服，每天一次，每次mg；联合PD1帕博利珠单抗K药，每次注射mg，每3周一次。有2名患者出现血小板减少症副作用，因此尼拉帕尼剂量减低每次mg，帕博利珠单抗K药维持原剂量。入组的患者有45%既往接受过至少3线以上的治疗，其中接受过紫杉醇类治疗的有97%，接受贝伐单抗治疗的有63%，铂类化疗一线治疗无效果（原发耐药）的29%。特别注意的是大部分的患者没有BRCA基因突变，有BRCA基因突变的只占11名，当中还有6名患者BRCA突变状态不清楚。22名患者（HRD）同源重组缺陷检测阳性，31名阴性，9名未知。研究数据显示：整体患者的客观缓解率ORR为24%，疾病控制率DCR为67%。这里我们应该注意的是在疗效和患者检测的HRD、BRCA突变标志物并无关联性。BRAC基因突变型ORR为29%，，DCR为57%，BRCA野生型ORR为26%，DCR为68%。HRD-检测阳性的ORR为27%，DCR为67%。该研究令我们感到振奋的是，在BRCA野生型和HRD-阴性的患者中都取得了显著的疗效。该研究提示我们免疫制剂pd1和PARP抑制剂的联合具有协同作用，尤其对铂耐药/抵抗患者卵巢癌患者疗效显著。也为铂耐药/抵抗卵巢癌临床治疗提供新的方向。

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