老年晚期非鳞非小细胞肺癌患者,一线治疗新

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本期提要

“双妥”治疗HER阳性转移性乳腺癌，8年总生存率达37％

更有效控制肝癌局部复发，立体定向放疗或可替代传统射频消融术！

老年晚期非鳞非小细胞肺癌患者，一线治疗新选择来了！III期结肠癌：肿瘤堆积物是患者无病生存的独立预后因素

CHOP/R-CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤需警惕心血管不良事件

蒽环类药物心脏毒性或更早发生在右心室

RAF家族激酶抑制剂Lifirafenib治疗多种实体瘤初显成效

01“双妥”治疗HER阳性转移性乳腺癌，8年总生存率达37％

HER阳性的转移性乳腺癌侵袭性强，患者的预后较差，直至靶向HER的药物出现才改变了这些患者的悲惨境况。曲妥珠单抗加入化疗已经被证明可以显著改善患者的预后，而CLEOPATRA研究的初步分析发现曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛可以进一步改善患者的预后。这一研究的长期预后结果最近发表在《TheLancetOncology》上，证明了这一方案长期安全有效。

这项3期临床CLEOPATRA试验（NCT）在全球5个国家/地区的04个中心纳入例HER阳性转移性乳腺癌患者，其中40名患者接受了多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，名患者接受了多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂治疗，研究期间有50名患者从安慰剂组转到帕妥珠单抗组治疗。帕妥珠单抗组的中位随访时间为99.9个月，安慰剂组为98.7个月。

结果发现，帕妥珠单抗组的中位总生存（OS）为57.1个月（95％CI50–7个月），安慰剂组为40.8个月（95%CI36–48个月），患者的死亡风险显著下降（HR0.69,95%CI0.58-0.8）。

帕妥珠单抗组的8年OS率为37％（95%CI31%-4%），安慰剂组为3％（95%CI19%-8%），帕妥珠单抗组的总体生存预后明显改善（p0.）。

两组的8年无进展生存（PFS）率分别为16%和10%，帕妥珠单抗组同样具有明显的优势（p0.）。

帕妥珠单抗组预后情况更好

在治疗的安全性上，虽然研究结束之后的随访期间发现了新的严重不良反应，包括帕妥珠单抗组的充血性心力衰竭和更改治疗组后出现的症状性左心室收缩功能障碍，但总体上多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案的长期安全性和心脏安全性仍有保证。

小结：研究人员指出，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛能够改善HER阳性的转移性乳腺癌患者的长期生存，早期发现的预后改善在长期随访8年之后仍然得以维持。

0更有效控制肝癌局部复发，立体定向放疗或可替代传统射频消融术！来自韩国延世大学医学院肿瘤中心放射肿瘤科的研究者联合亚洲多个中心，回顾性对比了立体定向放射治疗（SBRT）与传统射频消融（RFA）用于治疗肝细胞癌（HCC）患者的效果，结果发现相比于RFA，SBRT控制肿瘤局部复发的效果更好，同时毒副作用二者接近。研究结果发表于《JournalofHepatology》。研究共纳入来自包括韩国、中国、日本的7家医院的名患者数据，其中RFA组人，SBRT组人。入组主要标准包括：（1）经组织学或影像学证实的HCC；（）年1月1日至年1月31日，行RFA或SBRT治疗，无论之前是否有根治性治疗；（3）年龄大于15岁；（4）肿瘤数目≤3，直径总和不超过6cm。除外有血管侵犯者。基线数据显示，与RFA组相比，SBRT组存在一些不利因素，如分期更晚（BCLCB或C期：65%vs16%）、中位肿瘤直径更大（3.0cmvs1.9cm）、既往接受肝脏局部治疗患者比例更高（81%vs49%）（p值均0.）。经过倾向性评分匹配后，两组特征平衡良好。总体患者的中位随访时间为7.7个月，两组随访时间无差异（SBRT组.个月，RFA组9.6个月，p=0.）。SBRT组和RFA组3年累计局部复发率分别为1.%和7.9%（p0.）。SBRT组在匹配前（HR0.45，p0.）和匹配后（HR0.36，p0.）的局部复发风险均显著低于RFA。匹配前后两种治疗方式累计局部复发率多因素分析显示，SBRT组低复发的影响因素包括：肿瘤直径3cm、肿瘤位于膈下（距膈肌＜0.1cm）以及曾行肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗后复发者。在治疗相关毒副作用方面，虽然SBRT治疗后毒副反应的总体发生率均高于RFA治疗（p0.），但3-4级毒副反应的发生率上二者相似（1.6%vs.6%，p=0.68）。小结：SBRT与RFA相比，二者在毒副作用接近，但SBRT控制局部复发的作用更明显。SBRT可能成为射频消融术的一种有效的替代方法，尤其对于肿瘤直径3cm、肿瘤位于膈下或TACE后复发的患者。03老年晚期非鳞非小细胞肺癌患者，一线治疗新选择来了！目前专门针对老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者设计的临床试验较少，然而这类患者数量增加促使医生寻求相较于姑息治疗更能获益的治疗方案。一项发表于《JAMAOncology》上的研究比较了在晚期非鳞NSCLC老年患者中，使用卡铂加培美曲塞后继续培美曲塞维持治疗是否不劣于多西他赛单药治疗。结果显示，与多西他赛组中位OS为15.5个月相比，卡铂加培美曲塞组OS延长3.个月，HR为0.85，达到研究终点。这项开放标签、多中心，非劣效性III期随机临床研究在日本79家医疗机构中进行。在年8月至年月之间，纳入了名未经化疗、ECOG评分为0或1、年龄在75岁或以上的晚期非鳞NSCLC患者。随机分配至多西他赛单药治疗（60mg/mQ3W）；或4个周期的卡铂（AUC=5）加培美曲塞（mg/mQ3W），然后进行相同剂量的培美曲塞维持治疗（Q3W）。结果显示，多西他赛组（n=17）的中位OS为15.5个月（95%CI13.6-18.4），卡铂加培美曲塞组（n=16）的中位OS为18.7个月（95%CI16.0-1.9）。OS的分层HR为0.（95%CI0.-1.；非劣效性P=0.）。此外，卡铂加培美曲塞组的PFS也更长（HR0.；95%CI0.-0.）。

两组患者的生存曲线

小结：该非劣效性研究显示，在老年非鳞NSCLC者中，使用卡铂加培美曲塞后继续培美曲塞维持治疗疗效不劣于多西他赛单药治疗，是该类患者一线治疗的有效治疗方案。04III期结肠癌：肿瘤堆积物是患者无病生存的独立预后因素

一项关于IDEAFrance研究的事后分析显示，肿瘤堆积物（TDs）是III期结肠癌患者无病生存（DFS）的独立预后因素。研究结果近日发表于《JournalofClinicalOncology》。

IDEAFrance是一项针对III期结肠癌或上段直肠癌的多中心、臂、开放标签、随机III期试验。该事后分析纳入来自IDEAFrance研究的名III期结肠癌患者的所有病理报告，旨在探明TDs对DFS的预后影响。

结果显示，pN1a/b、pN1c和pN期患者的3年DFS率分别为78.8%、80.7%和58.9%。TDs的存在与所有pN分期患者的预后较差相关。与TDs阴性患者相比，TDs阳性患者的预后更差，其3年DFS率分别为74.7%和65.6%（P=0.）。

根据（A）pN分期（B）是否存在TDs和（C）最初pN分期以及是否存在TDs分层的无病生存情况

多变量分析显示，TDs与复发或死亡风险较高相关（HR1.4，P=0.）。其他不良预后因素包括：pT4和/或pN期疾病、辅助治疗3个月、肿瘤阻塞和男性。

该分析还评估了将TDs加入淋巴结转移（LNM）计数对pN重新分期的影响，结果发现有35例（.4%）pN1期患者被重新分期为pN期。这些重新分期为pN期患者的3年DFS率显著低于那些确认为pN1期的患者（79.34%vs60.7%），而与最初归为pN期的患者相似。这意味着可潜在改变重新分期患者的最佳化疗持续时间。

小结：该项事后分析表明，在III期结肠癌患者中，TDs是DFS的独立预后因素。高质量的病理报告对于结肠癌患者的个体化预后和管理至关重要。

05CHOP/R-CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤需警惕心血管不良事件非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在治疗期间发生心血管不良事件风险较高，其中心力衰竭的风险特别高。环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松联合利妥昔单抗（R-CHOP）/不联合利妥昔单抗（CHOP）均是侵袭性NHL的一线标准治疗方案，其中多柔比星和环磷酰胺均与左心功能不全风险相关。该治疗方案对NHL患者心血管不良事件究竟有怎样的影响？研究者通过荟萃分析评估了该方案的心血管相关不良事件风险。通过对PubMed、EMBASE等数据库系统性检索，研究者收集了成人NHL患者[包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤和NHL非特指型]应用R-CHOP或CHOP方案一线治疗的相关临床试验和观察性研究，包括心血管不良事件和与治疗有关的心血管死亡率的研究。共有项研究符合条件，涉及患者名，其中名接受CHOP方案治疗，名接受R-CHOP方案治疗，名接受CHOP和R-CHOP治疗；中位随访时间39.0个月（IQR5.5–5.8）。共有85个亚组接受CHOP方案治疗，76个亚组接受R-CHOP方案治疗。有77项研究（n=）的96个亚组报告了3-4级心血管不良事件，发生率为.35%(95%CI1.81–.93;p0·)。在38项研究（n=）汇总分析中，心力衰竭的发生率为4.6%（95%CI.5-7.65;p0.）。对化疗后患者的心功能进行评估，发现患者心力衰竭发生率从1.64%（95%CI0.8-.65）上升到11.7%（95%CI3.00-4.53）。小结：研究者表示，接受一线R-CHOP或CHOP治疗的NHL患者心血管不良事件报告数量明显增加，表明这种不良事件并未得到临床医生重视。对于使用R-CHOP或CHOP治疗的NHL患者，临床医生要加强要心血管事件的监测，及早对高危患者进行心肌保护，改善患者预后。06蒽环类药物心脏毒性或更早发生在右心室几十年来，左心室(LV)一直是癌症治疗过程中心脏毒性监测的主要对象，而对右心室(RV)功能障碍的发生率和预后却知之甚少。近日，一项发表在《美国心脏病学会杂志：肿瘤心脏病学》的研究发现，通过三维经胸超声心动图（3DTTE）测量RV应变及容积变化有助于预测接受蒽环类药物治疗的患者的RV心脏毒性。研究者表示，RV壁较薄，据此推测，在发生心脏毒性时，患者可能会出现比射血分数（EF）变化更早的、更细微的变化，比如RV应变或收缩期容积变化。预测RV心脏毒性的3DTTE参数RVESV：右心室收缩末期容积；RVLFS：右心室纵向自由壁应变；RVEDV：右心室舒张末期容积；RVLSS：右心室纵向中隔应变；RVEF：右心室射血分数这项研究共纳入74名接受6个周期基于蒽环类药物的治疗的DLBCL患者，其中36％的患者在完成6个周期化疗后出现了心脏毒性。心脏毒性定义为LVEF相对降低10％或相对降低5％但绝对值45％。在第4个周期结束时，3DTTE显示RV收缩末期容积（7.8mLvs31.3mL）和RV舒张末期容积（58.5mLvs64.mL）显著增加，而RV纵向自由壁应变降低（–7.3％vs–4.％；p值均＜0.）。另一个RV应变参数——中隔应变没有显著变化，对此研究者认为这可能是由于中隔应变的收缩同时受LV影响。此外，虽然RV比LV更依赖于前负荷，但患者的体重、血压、肺动脉收缩压、下腔静脉直径和估计的右动脉压在研究中并未发生明显变化。在单变量分析中，只有基线和第四个化疗周期之间的RV末期收缩容积和RV纵向自由壁应变的变化与随后的RV心脏毒性有关（p值分别为0.00和0.）。同样，在ROC曲线分析中，RV收缩末期容积相对下降超过13.％（敏感性为71.4％，特异性为71.7％，AUC为0.76）、RV纵向自由壁应变相对下降超过1.4％（敏感性为78.6％，特异性为8.6％，AUC为0.80）能够区分患者是否存在RV心脏毒性。小结：同期述评称，以往RV一直被“相对忽视”，这主要是由于RV评估在技术上存在挑战，而且RV通常被认为不那么重要。而这项研究发现，RV形态和功能损伤发生在LVEF或LV体积发生任何变化之前，表明RV比LV更早受到影响。不过这项研究缺乏长期随访数据，仍需要进一步研究来确定RV功能变化是否会持续下去以及能否预测后续的LVEF下降或心衰风险。07RAF家族激酶抑制剂Lifirafenib治疗多种实体瘤初显成效Lifirafenib是一种新型的关键RAF家族激酶（B-RAFVE、野生型A-RAF、B-RAF和C-RAF）和EGFR抑制剂，由百济神州自主研发。近日，《JournalofClinicalOncology》发表的一项首次在人体中进行的I期剂量递增/剂量扩展研究评估了Lifirafenib在B-RAF或K-RAS/N-RAS突变的实体瘤患者中的安全性、耐受性和疗效。研究结果显示，Lifirafenib的最大耐受剂量为40mg/d。剂量限制性毒性包括可逆性血小板减少和非血液学毒性。在整个研究中，最常见的≥3级治疗中出现的不良事件是高血压（17.6％）和疲劳（9.9％）。其中，一名B-RAF突变的黑色素瘤患者获得了完全缓解，8名B-RAF突变患者达到经证实的客观缓解：包括5名B-RAFVE/F突变黑色素瘤（其中1名先前接受过B-RAF/MEK抑制剂治疗）、名B-RAFVE突变甲状腺癌/乳头状甲状腺癌和一名B-RAFVE突变低级别浆液性卵巢癌。一名B-RAF突变的NSCLC患者部分缓解（未经证实）。

Lifirafenib对B-RAF突变癌症的效果

另外，有一名K-RAS突变子宫内膜癌患者和一名K-RAS密码子1突变NSCLC患者部分缓解（经证实）。在0名K-RAS/N-RAS突变的结直肠癌患者中未见反应。

Lifirafenib对K-RAS突变癌症（不包括结直肠癌）的效果

小结：该研究表明，Lifirafenib对B-RAFV突变实体瘤（包括黑色素瘤、甲状腺癌、低级别浆液性卵巢癌）和K-RAS突变NSCLC和子宫内膜癌具有可接受的风险获益特征及抗肿瘤活性。不过未来仍有必要将其与第一代B-RAF抑制剂进行比较，并探讨Lifirafenib单药或联合治疗一代B-RAF抑制剂抵抗/难治的选择性RAS突变患者的效果。

参考文献

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本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：鲸鱼、粗人、Mark、辛迪、Sharon

责任编辑：Sharon