151肺鳞癌分子靶点研究进展陶丹
2017-9-13 来源：本站原创 浏览次数：次作者：陶丹，石远凯（通信作者），韩晓红
作者单位：中国医学科学院;北京协和医学院;医院内科;抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室
基金项目：
国家高技术研究发展计划（８６３计划）资助项目（２０１１ＡＡ０２Ａ１１０）；
国家重大新药创制科技重大专项资助项目（２０１２ＺＸ０９３０３０１２）；
国家自然科学基金（８１３７２３８４，８１４７２７５２）；
北京市科技计划（Ｄ１４１１０００００２１４００５）；
北京市科技计划（Ｄ１４１１０００００２１４００３）；
北京市自然科学基金重点项目（７１４１０１０）；
抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室２０１２年度阶梯计划项目（Ｚ１２１１０２００９２１２０５５）；
高等学校博士学科点专项科研基金（２０１３１１０６１３０００４）
肺癌是全球范围内癌症相关性死亡的首位原因，导致全世界每年约１５０万患者死亡。非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）约占每年新诊断肺癌的８５％，其组织学类型主要包括腺癌（５０％）和鳞癌（３０％）。肺鳞癌是仅次于肺腺癌的ＮＳＣＬＣ组织学类型，与吸烟紧密相关，导致全世界每年约４０万患者死亡。随着驱动基因的发现及其靶向抑制剂的临床应用，如表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）和间变性淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）融合基因等，肺腺癌的个体化治疗取得了显著的进展。但迄今肺鳞癌尚无应用于临床的分子靶点。目前，肺鳞癌的治疗仍采用以铂类为基础的化疗，而针对肺腺癌的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ-ＴＫＩ）、ＡＬＫ抑制剂、贝伐单抗等靶向药物均对肺鳞癌的疗效欠佳。因此，寻找针对肺鳞癌的分子靶点成为目前研究的关键。
随着肿瘤个体化治疗的发展，分子靶点检测技术取得了巨大的进展，其中新一代测序技术尤为引人注目。新一代测序技术主要包括全基因组测序、全外显子组测序和目标区域测序，具有通量大、时间短、精确度高和信息量丰富等优点。目前，已有研究者采用全基因组测序和全外显子组测序对肺鳞癌样本进行检测，全面分析了肺鳞癌遗传改变谱，为肺鳞癌的靶向治疗提供了潜在的分子靶点。我们旨在综述近年来肺鳞癌分子靶点相关的研究进展，以期为肺鳞癌的分子靶向治疗提供临床指导。
１．ＦＧＦＲ１基因扩增：成纤维细胞生长因子受体１（ＦＧＦＲ１）是ＦＧＦＲ酪氨酸激酶家族（包括ＦＧＦＲ１-４）成员之一，参与机体胚胎发育、细胞增殖、分化和血管生成等生理功能。ＦＧＦＲ１基因通过扩增、点突变或易位等异SAS常遗传改变而导致肿瘤细胞的生长、存活和化疗耐药等。Ｗｅｉｓｓ等采用荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）法检测了１５３例肺鳞癌组织样本，发现２２％（３４／１５３）的肺鳞癌患者出现了ＦＧＦＲ１基因扩增，而在５８１例非鳞癌患者中，仅１％（６／５８１）的患者出现了ＦＧＦＲ１基因扩增，提示ＦＧＦＲ１基因扩增可能是肺鳞癌较为特异的分子标志物。该研究小组进一步在裸鼠致瘤模型中发现ＦＧＦＲ１抑制剂ＰＤ１７３０７４可使携有ＦＧＦＲ１基因扩增的肿瘤明显缩小。Ｄｕｔｔ等发现具有ＦＧＦＲ１基因扩增的ＮＳＣＬＣ细胞系的生长依赖于ＦＧＦＲ１的活性，采用ＦＧＦＲ１特异的ｓｈＲＮＡｓ或ＦＧＦＲ小分子抑制剂处理含有ＦＧＦＲ１基因扩增的细胞系，可导致细胞的增殖抑制。上述两项研究提示ＦＧＦＲ１基因扩增是肺鳞癌的常见分子标志物，同时提示ＦＧＦＲ１基因扩增是肺鳞癌潜在药物治疗靶点。目前，已有多项研究探讨了ＦＧＦＲ１基因扩增在肺鳞癌患者中的临床病理特征及其预后意义。Ｋｉｍ等采用ＦＩＳＨ技术检测了２６２例肺鳞癌患者的组织样本，发现正吸烟、曾吸烟和从不吸烟患者的ＦＧＦＲ１基因扩增发生率分别为２８.９％、２.５％和０％，提示ＦＧＦＲ１基因扩增与吸烟具有较强的相关性。同时还发现，具有ＦＧＦＲ１基因扩增的肺鳞癌患者预后显著差于不具有ＦＧＦＲ１基因扩增的患者[无疾病生存时间（ＤＦＳ）：２６.９ｖｓ．９４.６个月；总生存时间（ＯＳ）：５１.２∶１１５个月]。多因素分析发现，ＦＧＦＲ１基因扩增是复发和死亡的显著独立预后影响因子[ａｄｊｕｓｔｅｄｈａｚａｒｄｒａｔｉｏ（ＡＨＲ）：２.２４；９５％CI，１.４５～３.４５；P＜０.００１；ＡＨＲ：１.８３；９５％CI：１.１５～２.８９；P＜０.０１]。但另外几项研究并未发现ＦＧＦＲ１基因扩增与肺鳞癌患者预后的相关性。不同研究结果存在差异，可能与ＦＧＦＲ１基因扩增的判读标准或种族差异有关，仍需大样本量研究证实。目前，多个针对ＦＧＦＲ１基因扩增的靶向药物正在进行临床试验，主要包括ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、Ｂｒｉｖａｎｉｂ和Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ等。其中，Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ治疗具有ＦＧＦＲ１基因扩增的肺鳞癌患者的Ⅱ期临床试验（ＮＣＴ０１８６１１９７）最为引人鍖椾含涓撲笟娌荤枟鐧界櫆椋庡尰闄?澶撮儴鐧界櫆椋庢�庢牱娌荤枟
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