肺鳞癌是一个独立的疾病
2017-9-9 来源：本站原创 浏览次数：次作者：李醒亚医院
来源：中国临床肿瘤学进展
导语
daoyu
目前临床试验和指南中，已把晚期转移性NSCLC分为鳞癌和非鳞癌两大类进行相应进一步检测和治疗，因为越来越多的临床数据证明这两类肿瘤对新型药物的耐受和疗效均各不相同。非鳞癌治疗发展迅速，不断有新药涌现，新药的审批上市和指南的更新基本上被非鳞癌完全占领了。出于安全的考虑，许多新药，特别是抗血管的靶向药都把鳞癌排除在外[小编注：抗血管生成药物内皮抑素（恩度）由于较高的安全性，目前在临床上可推荐用于肺鳞癌的治疗]。而鳞癌治疗进步非常缓慢，人们对肺鳞癌治疗进展的愿望已经越来越强烈。
本文通过梳理近年肺鳞癌临床研究，结合ASCO年会报道，展示肺鳞癌临床研究的现状和进展。
一、区分NSCLC为鳞癌和非鳞癌
鳞癌在临床和病理学被划分为独立的肿瘤类型，鳞癌的临床特征有：抗血管生成治疗毒性大，对培美曲塞的敏感性差、对EGFR-TKI的有效率低。腺癌在所有肺癌类型中占60%，最为常见；肺鳞癌占20%；小细胞肺癌降至13%。
二、组织学分类对指导新疗法的重要性
肺鳞癌的临床特征有：与抽烟高度相关、中央型、空洞，多被分到Ⅲ期，但治疗与非鳞癌并没有什么差别。贝伐珠单抗于年被批准用于非鳞NSCL。在之前的Ⅱ期试验中发现贝伐珠单抗可引起鳞癌患者严重的大咯血，在之后的E和AVAiL试验中就明确地把鳞癌列入了排除标准。
非鳞癌的主要进展和相应的疗效和安全性列于表1。
三、病理医生判断NSCLC亚型方面存在的问题
病理医生在判断组织学类型时常会出现分歧，病理专家之间的一致率在67%~94%之间，基层医生与专家之间报告差异更大，并时常报告分类不明的低分化肿瘤。
当单从形态判断有困难时，免疫组化有助于分类。腺癌者以下染色阳性：mucin、TTF-1和CK7；而鳞癌阳性指标有：p63、S钙结合蛋白A7（SA7），CK5/6和其他高分子量的角蛋白。
一般而言，TTF-1和p63两个标志物的组合就可把大多数鳞癌和腺癌区分开来。
四、肺鳞癌的基因改变有哪些
大多数肺鳞癌都能找到其相应的驱动癌基因，主要的有药物治疗的靶点包括FGFR1扩增、PI3K通路改变、细胞周期检查点失衡和DDR2的突变。
肿瘤目前NCCN指南建议对部分鳞癌进行多个基因检测：从不抽烟的鳞癌或标本太小靠形态诊断鳞癌把握不大者。如果从标本中检测到KRAS基因突变，基本可以排除鳞癌，极有可能是腺癌。
研究较多分子有FTFR1、PI3K和PTEN，现已开发了一些相关的药物。今年2月在ClinicalCancerResearch上发表了Schildhaus的文章，发现3%的鳞癌有高水平的MET扩增，提示以克唑替尼敏感，有可能成为部分肺鳞癌患者的治疗药物。
肺鳞癌的基因包括：
（1）DDR2突变，约占3.2%，对dasatinib和厄洛替尼敏感。
（2）PIK3CA，3%~5%，在腺癌中比例会更高。
（3）STK11抑癌基因的丢失或突变，约占20%，属AMPK，可能在mTOR通路上开发靶向药物。
（4）SOX2（转录因子）扩增，所占比例较高，但目前其靶向的基因还不清楚。
（5）FGFR1的扩增，占22%，目前靶向FGFR1的药物正在研发中。
癌症基因图谱（TCGA）分析了例原发性肺鳞癌（Ⅰ到Ⅳ期）的拷贝数改变、外显了突变，mRNA测序和表达、促进子的甲基化等，也有人分析了鳞癌的全基因和microRNA的序列，除了发现常见的改变，如FGFR1、SOX2和PDGFRA扩增，以及deltaNTP63同构体外，还发现鳞癌的基因突变和改变比其他类型更为常见，提示与抽烟关系密切。
通过分析mRNA表达情况存在异质性，即使在鳞癌的亚型中也存在异质性。四个亚-亚分类：经典型（classical），基底性（basal），分泌性（secretory）和原始型（primitive）。
另外一个意外的发现是HLA-A基因的无义突变，这种免疫反应方面的特殊改变可能在鳞癌的肿瘤发生过程中具有重要作用。
未来的工作确认所发现的基因是不是与肺鳞癌的发生、发展和维持等密切相关的驱动基因，为开发分子靶向治疗提供重要参考。
五、针对鳞癌的新型临床治疗
1.VEGFR-2单抗已被FDA批准与多西他赛联合治疗包括鳞癌在内的NSCLC，使鳞癌有了第一个抗血管生成的药物。
2.针对鳞癌所选中的治疗靶点也有几个，曾有一个策略就是抑制胰岛素样生长因子（IGF-1）通路治疗腺癌以外的NSCLC，但在临床试验中发现靶向这一通道的作用令人失望，IGF-1受体（IGF-1R）的抗体figitumumab（Pfizer）联合紫杉醇/卡铂治疗肺鳞癌、腺癌或大细胞癌的Ⅲ期试验（NCT）因预计难以达到延长生存期的主要终点而提前终止。同样，另外一种IGF-1R抗体AMG（安进）联合紫杉醇/卡铂治疗肺鳞癌的Ⅰb/Ⅱ期试验（NCT）也提前终止了。
3.口服的三种激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib，BIBF勃林格殷格翰公司）联合吉西他滨/顺铂治疗肺鳞癌，试验正在招募患者，尼达尼布同时靶向于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-a/b和FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3，同时作用于v-srctFLT-3。肺鳞癌存在FGF通路活化，不少研究表明鳞癌存在灶性FGFR1扩增，并且与FGFR1抑制剂的敏感性有关。一项Ⅱ/Ⅲ期试验是评价FGFR抑制剂ponatinib的疗效，目前正在招募患者（NCT），入组的都是通过检测发现存在FGFR1突变的肺鳞癌患者。
4.除了抗血管生成药物以外，目前在研究的治疗肺鳞癌的靶向药物还有以下几种：PARP-1抑制剂iniparib联合吉西他滨/卡铂一线治疗Ⅳ期鳞癌患者（NCT，有活性但停止入组；抗EGFR的抗体necitumumab联合吉西他滨/顺铂一线治疗Ⅳ期肺鳞癌；（NCT，有活性但停止入组）。
5.在年ASCO年会上报道了LUX-Lung8结果（AbstractNo：），ⅢB/Ⅳ期肺鳞癌一线失败后EGFR-TKI二线治疗，阿伐替尼（n=）与厄洛替尼（n=）两组的mOS分别为7.9个月和6.8个月，死亡风险降低19%；mPFS分别为2.6个月vs.1.9个月（HR0.81，95%CI0.69~0.96，P=0.）。阿伐替尼和厄洛替尼两组的ORR分别为5.5%和2.8%（P=0.），DCR分别是50.5%和39.5%（P=0.）。
6.目前正在开展的其他靶向治疗药物研究PI3K抑制剂BKM（诺华）治疗曾治疗过的转移性NSCLC（NCT）；IGF-IR抑制剂AXL（AxelarAB，瑞典），与多西他赛比较治疗肺鳞癌、腺癌的效果（NCT）；达沙替尼（百时美施贵宝）治疗晚期肺鳞癌，达沙替尼系多靶点TKI，作用靶点有：BCR/ABL、PDGFR-b、src家族激酶、c-Kit和ephrin-A2（EphA2）。
六、免疫治疗
1.曾治疗过的肺鳞癌，nivolumab与多西他赛谁更优？在一项比较Nivoluma（NIVO）和DOC的Ⅲ期试验（CheckMate）中，入组患者都是曾经治疗过后晚期或转移性肺鳞癌，年ASCO年会报告了这项研究（AbstractNo：）的结果，见表2。nivolumab治疗组的生存比多西他赛对照组延长了3个月（9.2个月vs.6个月）。不论PD-L1表达高低，NIVO治疗组的OS都比DOC组要长，PD-L1低表达者的预后好于高表达的患者。Nivolumab的疗效明显优于多西他赛，毒性更低。
NCCN于3月9日发布了年第5版非小细胞肺癌临床实践指南，最新版更新的亮点是增加了PD-1抑制剂nivolumab（Opdivo）作为晚期鳞癌一线治疗后进展的备选方案。
2.PD-1抗体在鳞癌和非鳞癌疗效有何差别？在NSCLC中，鳞癌对PD-1抗体（nivolumab）展现出更好的疗效。年ASCO年会的一项Ⅱ期研究（AbstractNo：）比较了鳞癌和非鳞癌的差异。例ⅢB或Ⅳ期或复发的NSCLC，其中鳞癌35例，非鳞76例，鳞癌显示出更好的疗效。结果见表3。
3.其他免疫治疗的研究CTLA4抗体ipilimumab联合紫杉醇/卡铂（NCT）；PD-1抗体BMS-VS多西他赛治疗晚期或转移性鳞癌的Ⅲ期试验（NCT）；BMS-的Ⅱ期试验，入组的是曾接受过至少2个系统治疗的患者（NCT21759）。
七、两个治疗肺鳞癌新药的临床应用
1.在过去几个月里，已有两个药物批准用于肺鳞癌。年3月4日，FDA批准nivolumab（OPDIVO）用于晚期或转移性肺鳞癌，比预期提前了3个月。FDA批准是基于一项Ⅲ期临床试验：CheckMate-。另外一个新近被批准的是与多西他赛联合使用的雷莫芦单抗（ramucirumab），它是一种血管内皮生长因子受体2的抗体。
2.如何选择。有专家更倾向于一线选择顺铂和吉西他滨。当然，也可以选择紫杉类联合铂的方案。但是，在一线化疗进展后，建议优先选择nivolnmab，因为在上述的头对头研究中，它击败了多西他赛。
有专家建议，晚期鳞癌治疗方案选择顺序应该是：一线选择顺铂联合吉西他滨，进展后选择nivolumab，多西他赛+雷莫芦单抗放在第三位。这样就存在一个公开的问题：多西他赛+雷莫芦单抗是否比nivolumab单药更好？鉴于nivolumab无论用作哪一线都能使患者获益，所以选择它作为二线，而把多西他赛+雷莫芦单抗备作三线似乎更为合理。
小结
总的来说，我们在鳞癌方面已经有了许多进展，其一是与病理和分子病理学家协作以便更好地诊断出鳞癌并发现其分子特征；其二是合理使用这两个突然加入“队伍”的新药，为患者制订出合理的一线和后续治疗计划。
赞赏
健康热线：