文献编译质子治疗早期和局部晚期非小细

2018-1-31 来源：本站原创浏览次数：次

CPTN编者按：近日，PTCOG（国际质子重离子协作组）肺癌组撰写并公布了《早期和局部晚期非小细胞肺癌质子治疗专家共识》全文（以下简称《共识》）。《共识》英文全文请查阅CPTN此前报道：[文献]PTCOG发布《早期和局部晚期非小细胞肺癌质子治疗专家共识》全文张玉蛟教授领衔力作（可直接点击链接查阅）。

《共识》由PTCOG胸部专业委员会主任张玉蛟教授代表PTCOG牵头撰写，针对质子治疗的治疗适应症、优势与局限性、性价比、技术改进、临床试验以及下一步研究方向等关键问题进行了详细说明。

CPTN重离子质子对《共识》进行中文编译，分两期发布，以飨读者，期望能够为医生临床工作提供一些参考和有力帮助。

以下是《共识》的上半部分：

在一些研究中，对非小细胞肺癌病人增加照射剂量可以改善肺癌病人的局部控制和生存时间。但随机性资料并不支持这种结论，主要可能是由于大剂量照射带来的副作用的存在。

由于质子具有布拉格峰的物理学特性，故质子治疗（PT）对肿瘤附近的正常组织出射剂量很少，和普通光子治疗相比，其对肿瘤周围的正常组织的损伤较小。

如果考虑到肺部的临近重要器官组织，如心脏、食管、主支气管、大的血管以及脊髓等，则质子治疗的这一优势对肺癌的质子治疗显得尤为重要。

然而，受限于质子束流的范围和胸廓的运动，质子治疗胸部肿瘤也有一定的不足。质子治疗比传统的光子治疗肿瘤价格昂贵，但副作用及临床相关毒性较小。质子治疗的成本因随着时间的推移而降低，因为建设费用、设备、维修及开销、以及新的、短的治疗项目的进展。

更多的研究尤其是基于运动控制的四维计算机断层扫描和调强治疗质子治疗的研究增多，质子治疗的技术迅速发展。

鉴于上述争议，在肿瘤治疗领域存在更多肺癌患者可以从质子治疗过程中得到更多治疗优势的争论。

PTCOG胸部疾病委员会拟解决质子治疗的指证、优势、范围、成本效益、技术的改进、临床试验以及未来的研究方向。这一共识性报告用于用于指导质子治疗的临床实践和治疗适应症，保险审批及临床和转化研究的方向。

引言

非小细胞肺癌(NSCLC)仍然是世界范围内癌症死亡的头号杀手。由于吸烟、环境污染及人口老龄化，预计其发病率和死亡率将继续增长。在全世界肺癌筛查中，可治愈的肺癌期望值的预期增加，导致需要更多的针对性治疗肺癌病人。

早期非小细胞肺癌的临床研究已经表明,消融治疗可以改善对肺癌的局部控制和可能影响生存时间。例如，提供大于Gy生物等效剂量的立体定向放射治疗对肺癌的局部控制率可以达到95%，和传统的放射治疗技术相比，可以大大提高病人的总体生存率，对I期非小细胞肺癌，这种放射治疗技术对病人的生存率和外科手术治疗结果类似甚至好于外科手术治疗的生存率(1-3)。

这一优势的原因在于对小的肿瘤在成像和高精度放射治疗技术的提高。然而，对于局部晚期非小细胞肺癌在光子放射治疗时的剂量不能太多的增加，因为剂量的增加随之而来的毒副作用也相应的增多，从肿瘤放射治疗组(RTOG)的试验中看到：在光子放射治疗过程中对胸腔内其它器官组织引起三级或更高级毒副作用的发生率可以达到76%-79%(4)。心脏部受到剂量与总体生存率成反比关系(5)。当常规分割放射治疗时，接受74Gy剂量照射比接受60Gy剂量照射的生存率更低。

质子治疗的唯一独特优势是它具有布拉格峰，这使得其在一定深度内大量杀死肿瘤细胞。

布拉格峰是依赖于质子的初始能量和在质子束流在人体的组织的密度和深度。质子治疗减低了可能处于受照器官的暴露剂量。质子治疗由于其没有出射剂量从而减少引起辐射诱导的损伤，这不像光子治疗因为其出射剂量较大从而引起正常组织的DNA损伤。

质子治疗的这些特性可能尤其有利于患者肺功能差,患者心血管疾病或复发性疾病,和其他发生严重副反应高的高危个体(如老年人)。

尽管质子治疗有其理论上的优势，但在肿瘤医学界，有关其用于肺癌的治疗中存在着争议。

第一，质子治疗的技术挑战限制了其广泛的应用。

其次，由于质子治疗的高成本，明确质子治疗与现代光子放射治疗如调强放射治疗(IMRT)或容积弧形调强放射治疗(VMAT)比较，是必要的。

粒子治疗合作组（PTCOG）胸小组委员会旨在回顾质子治疗在早期和晚期非小细胞肺癌方面的潜在优势、局限性以及未来的优化。

质子治疗的潜力和局限性？

有2种提供质子束流基本模式，无论是通过被动分散方法（被动散射质子治疗[PSPT]）或通过铅笔束扫描（PBS）的方法。使用单场优化或多场优化创建调强质子治疗（IMPT）也属于制定PBS计划。

PSPT三维治疗计划技术是用于设计保形辐射剂量分布。一个个性化的补偿器是用于形成束流的边缘，和孔是用来限制辐射场的周长(6,7)。

PBS的方法：PBS不同能量用于提供治疗单独使用加权的“景点”（布拉格峰）来实现所需的质子束剂量分布。相反，基于光子治疗的IMRT和VMAT，通常需要5到12个束流场（IMRT）或一个不断变化的弧形旋转场（VMAT），IMPT通常只需要2到4束流场。

对于单场或多场优化的治疗计划，即逆治疗计划程序，使用一个目标函数，同时优化笔形束流的强度和能量，以达到将最大的剂量给予肿瘤组织，且给予肿瘤周围正常组织最小的剂量(8)。

此强度调制可以在一个场或多个场中进行。均匀扫描，应用于一些机构的另一种扫描束流技术，用均匀剂量非个体体素剂量来输出辐射剂量到组织所在层面。均匀扫描技术是一种被动散射和扫描的混合技术。按照使用范围的调制轮、光栅、补偿器及剂量分布方面的使用类似于PSPT。

PSPT依赖于三维治疗计划，不能进行强度调制并且缺乏靶体积的近似构象（6）。

一般情况，和光子放射治疗技术相比较，PSPT治疗可以降低肺部、食管或心脏的受照剂量。然而，在肺癌放射治疗时减低前述器官组织受照剂量的前提还取决于肿瘤的位置、大小、形状及淋巴结情况（表1）（9）。

在一些PSPT例子中，当肿瘤位于较复杂的位置中或者位于几个器官组织相邻的位置时，对非靶器官组织减少受照剂量照射剂量况并不明显。在这种情况下，对正常器官的剂量减少可能不显著或对正常器官组织的损害必须考虑，以避免伤害到关键的正常组织结构（8）。

另一方面，PSPT在肺癌放射治疗过程中进行质子治疗这一更好的方法，这一方法比IMPT和类似于IMRT两种方法在呼吸运动方面敏感性更低（10）。

和PSPT相比较，IMPT同时优化所有铅笔束流的强度和能量，这一过程是提供使用一个目标函数来对肿瘤组织照射及对正常组织进行保护。像IMRT的光子治疗一样，IMPT是类似于在质子治疗技术方面的改进（表1）。

剂量测定的研究表明IMPT可以降低和IMRT或PSPT相关的正常组织的剂量，同时允许个体化的根治性放射治疗Ⅰ期和临床上Ⅲ期非小细胞肺癌的病例（8，11）原因在于和光子场相比较，质子场在剂量分布方面具有较大的优势。

然而，对IMPT而言在有关质子能谱、肿瘤的运动、治疗计划的其它方面、治疗优化及质量保证等方面和PSPT或IMRT相比较而言更具有挑战性和复杂性(12,13)。

当基于运动分析的四维CT和成功应用了新的计划计算术后，这种技术指导最近才用于胸部疾病的治疗(14)。对IMRT-VMAT,PSPT,和IMPT对比列于表1.基础数据表明在当有严格的呼吸控制和质量保证应用的情况下，IMPT可以对Ⅲ期或者复发的非小细胞肺癌进行安全有效的治疗(14)。

PTCOG的胸部疾病委员会正在讨论IMPT用于治疗胸部肿瘤的临床指南，且其将于近期发布。

和光子治疗相比，质子放射治疗在理论上的优势在于可以保护正常组织免受剂量照射，但同时可以给肿瘤组织以更高的照射剂量。

两种方法被认为有助于临床疗效：首先是设定一个稳定的剂量限值，同时提供一个升级的或加速的辐射剂量到靶组织。这尤其适用于目前光子放射治疗对肿瘤局部控制治疗效果不理想的情况，像Ⅲ期非小细胞肺癌的病例。

第二种方法是保持靶给予组织相等的剂量，但尽可能减少对正常的关键组织的照射。这也可用于特定情况，如立体定向放射治疗（SBRT）对位于敏感的中枢结构附近的I期肺癌放射治疗困难时。

为了说明第一种方法，实际临床研究表明，只要给正常组织设定一个限值范围，对于晚期非小细胞肺癌，质子的治疗比IMRT效果更好，放疗副作用更小，特别是用IMPT时（8）。IMPT不像IMRT或PSPT那样，对肺、心脏、脊髓和食管产生较大的受照剂量，因此当用IMPT治疗非小细胞肺癌时，受照剂量可以聪63Gy（相对生物效能[RBE]）增加到74Gy.

用一个固定的处方剂量及减少对正常重要组织的照射，一个研究比较了PSPT、IMPT和光子的立体定向放射治疗，对位于中央的I期非小细胞肺癌用50Gy剂量分四次照射后，IMPT对于重要组织的受照剂量明显降低（11）。

其他的研究也报道了基于质子治疗的SBRT计划也可以对正常组织包括肺、食管、支气管以及脊髓的受照剂量明显低于光子放射治疗时所收到的剂量（15、16）.因此，当质子治疗次数低于3次时，对皮肤和胸璧产生较低的辐射剂量（16）。

然而，当关心胸壁受到越来越多的受照剂量时，有报道已经指出质子放射治疗（大约4次）（17）或弧形质子治疗手段（18）可以对皮肤和胸璧的受照剂量降到更小值。

因为有布拉格峰的特性，照射剂量主要聚集于靶组织，而对正常组织的受照剂量最小，但布拉格峰对肺部的呼吸运动、解剖及密度变化敏感性是质子治疗肺癌的缺点之一（12，13，19）。

因此对非小细胞肺癌的质子放射治疗时要优化呼吸运动、解剖或密度变化的影响。基于四维CT的放疗计划，现在可以能够评估出随着呼吸周期和相应的放射治疗时肿瘤的运动情形（20）。

在进行每次分割治疗前，载戴容积成像可以定位肿瘤的具体位置。病人进行治疗前要再次进行放射计划，这是为了弥补可能因肿瘤收缩和解剖或密度的变化而引起照射剂量分布的改变（21）。的确，据报道，使用PSPT（22）病例中的20%和使用IMPT（23）病例中30%的病例在质子治疗过程中需要重新进行放射治疗计划。

表1VMAT-IMRT，PSPT和IMPT的对比比较

技术方法

赞成

反对

有利于质子治疗的临床方案

IMRT-VMAT

处方等剂量线与目标之间的高度整合；

在运动或解剖方面变化的一致性；

成本的降低和更高的可利用性

更高的低到中等剂量对正常组织，限制了照射剂量的增加

PSPT

有限的低或中等剂量对正常组织，可以使靶剂量递增

对复杂解剖结构的靶目标，在接受20Gy或以上照射时，可以使肺的平均受照剂量增加，且缺乏靶目标的构想一致性

Ⅰ期中央型肺癌

能够使在运动或解剖方面变化的一致性

由于三维治疗计划，缺乏近端一致性在靶体积和范围的不确定性上，使得处方等剂量线与目标之间的一致性很差

无对侧肺门淋巴结受累的II和Ⅲ期肺癌

IMPT

处方等剂量线与目标之间的高度整合；

由于范围的不确定性，在运动或解剖方面变化的一致性较差，使移动的靶的治疗更加困难

Ⅰ期中央型肺癌

相比IMRT或PSPT，免于使更多正常组织包括心脏、脊髓、肺脏、食管等受到照射

互相控制、计划优化及质量保证方面的复杂化

具有充足的呼吸运动控制、强有力的优化和严格质量保证的II和Ⅲ期肺癌

缩写：IMPT=调强质子治疗；IMRT=调强放射治疗；PSPT=被动散射质子治疗；3D=三维；VMAT=体积强度调制电弧疗法。

图1：比较调强质子疗法（IMPT）与被动散射质子治疗（PSPT）和容积调强弧形治疗（VMAT）在III期非小细胞肺癌的治疗。

IMPT放射治疗技术是最好的保护其它关键组织结构的技术。当肺部平均剂量达到或超过20Gy剂量时，相对于VMAT技术，PSPT技术能对心脏和健侧保护而对食管不能提供足够的放射保护。

缩写：CTV=临床靶体积；GTV=总肿瘤体积;PTV=计划靶体积。

因为PSPT使用三维放化疗计划技术，当做放疗计划时肿瘤是不规则形状的情况下，完成剂量分布的计划就具有一定挑战性。随着IMRT-VMAT技术的不断成熟，PSPT对重要组织器官的剂量保护并不总是最优化的，尤其对食管或肺接受20Gy或以上剂量的情况下（图1，表1）。

为了这个原因，个性化的治疗计划和比较计划是必需的，以确定选择对重要组织器官受照剂量最优化的治疗计划。和优化后的IMRT-VMAT相比，优化后的PSPT技术可以保护心脏、肺等接受5Gy以上的剂量，对侧肺组织、脊髓和光子治疗时的累积剂量见图1.如果食管临近肿瘤部位的话，则PSPT方法在实施时也不会免于对食管的额外照射（图1）。

PSPT技术可能不会提高患侧肺靶体积接受高达或平均肺部剂量达20Gy的剂量，因为束数的有限性和存在较大边缘的不确定性（图1）。另外，相对于IMRT-VMAT技术，PSPT的束流并不总是对肿瘤的形状相对应。因此PSPT技术更适用于肿瘤的解剖部位简单、对侧肺、对侧肺门及对侧肺淋巴结不受累及的肿瘤，而IMPT可能更适合呼吸运动受限的运动(14)。

另一方面，PBS质子治疗的运动平缓技术正在研究中（如再扫描和/或选通），但这项技术对运动的敏感性可能限制其在未来的临床应用。对PSPT使用要和对呼吸运动有精确控制的IMPT技术相比较权衡。

IMPT一般比PSPT提供更好的保型性。优化的IMPT几乎总能对关键器官进行放射治疗时的保护，甚至一些具有复杂解剖结构的器官。然而，IMPT较大的精确性在于有适当的呼吸控制系统，优化的治疗计划以及必须要完成的治疗控制方案(14).优化后的IMPT治疗计划是重要的，且要求提高其保型性的同时应减少辐射剂量因呼吸运动或者复杂解剖结构的变化带来的不确定性。

因此，IMPT适合于较小运动的复杂解剖结构的器官的放射治疗。初步的临床结果数据表明IMPT可以减少非小细胞肺癌尤其是再次放射治疗时的放射治疗副作用的发生(23)。由于IMPT最近刚在临床治疗中实施，更多的研究必须要进行。目前，最先进的IMPT优化技术仍然处于研究阶段，还没有进行商业化的临床应用。

编译：王孝娃医院