超经典！NGS指导下的肺癌个体化治疗案例

超经典！NGS指导下的肺癌个体化治疗案例 导读：肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，且在《中国肿瘤登记年报》中报道发病率高居榜首，对肺癌的治疗却经历了许久的平台期。随着基因检测技术的发展，新一代测序技术（NGS）的出现，极大地推动了个体化医疗的发展。安诺优达基于NGS技术研发的肿瘤个体化用药指导基因检测具有准确率高、检测全面和报告解读专业权威等优势，可以准确地对肿瘤患者突变基因进行检测，从而有效地辅助临床医生对患者癌症发展过程中的治疗及用药方案进行及时调整，尽可能地减轻患者病痛，提高生命质量。今天小编就带大家来看一篇基于NGS指导的经典文章，该文章于今年发表在新英格兰医学杂志上，研究者对一位特殊的非小细胞肺癌患者进行了全程治疗研究。患者情况：女性患者，52岁，非小细胞肺癌NSCLC，ALK阳性。

肿瘤之所以难以攻克，是因为它的异质性和克隆演化机制，随着治疗的进行，会出现新的继发性耐药变异或者之前的低频变异会成长为新的主克隆，而这些微观世界的变异反映在临床就是患者出现耐药以及病情的进展。这点可以通过这位患者的整个治疗过程充分体现（图1）。

图1.患者治疗过程肿瘤内部克隆演化模式图

该患者全程治疗情况如图2所示

详细诊疗方案箭头流程

第一次治疗前，确定患者为ALK-EML4融合非小细胞肺癌，医生选择Crizotinib进行治疗，取得了很好的疗效，病情缓解持续18个月。

但缓解18个月后出现疾病进展即淋巴结增大，通过对治疗过程中增大的淋巴结的活检样本进行基因检测，发现患者出现ALKCY这一已知耐药突变；

尝试使用二代ALK抑制剂Ceritinib，第5周时经CT再分期时发现多处肝转移，Ceritinib短暂的治疗显示失败；尝试热休克蛋白抑制剂（AUY针对HSP90的）进行治疗，但疾病快速进展；医生调整治疗方案对患者采取化疗，患者接受了培美加卡铂的治疗，肿瘤缓解6个月；但不幸的是在化疗过程中患者再次出现进展，医生尝试再次使用Crizotinib（相信这时主治医生应该是根据临床治疗经验，抱着化疗后靶药是否可以复敏的希望在尝试用药），但无效；患者入组Lorlatinib的I期临床研究，肿瘤显著缓解，持续治疗8个月；Lorlatinib治疗8个月时，CT显示肝转移恶化，主治医生再次选择并进行了肝病灶的活检，利用NGS对患者全外显子进行测序分析，寻求患者的耐药机制。本次测序结果显示患者有两个耐药突变出现，ALKCY-LF，而且两者的突变频率相似（分别为29%和35%），这表明这两个突变很可能发生在同一等位基因上，即发生在同一细胞内。

图2.患者治疗时间轴及疗效反应变化

进一步对上述突变进行细胞学和生化特征分析，发现了LF与Crizotinib结合亲和力的增加，可抵消CY激酶的活性增加，使双突变对Crizotinib恢复敏感，因而后续选择给患者使用Crizotinib再治疗，用药后患者的临床症状迅速得到显著改善，化解了肝衰的危险，顺利出院。经此次Crizotinib的治疗，疾病影像学评估缓解直至治疗后的6个月。

此时，自患者第一次基因检测并使用Crizotinib一线治疗后，历经8次治疗方案的调整，全程48个月。主治医师超前的个体化治疗理念在这位患者的治疗过程中体现得淋漓尽致。

分析回顾这位患者的整个治疗过程，我们会发现在使用靶药Crizotinib后，患者进入18个月的病情缓解期，这段时间的治疗方案是明确的，医生和患者都抱有希望；而患者在出现Crizotinib耐药后进行基因检测，到最终选择入组LorlatinibI期临床，这中间数次调整治疗方案，包括化疗后再次选择Crizotinib，这都是医生根据临床经验所做的方案选择，并无相关证据直接支持，可以想象这段时间患者和医生面临了很大压力。而患者Lorlatinib也耐药后，再次进行基因检测并根据相关用药证据重新选择Crizotinib进行治疗，病情得到了缓解，相信这期间医生和患者的压力会减轻许多。

在此小编也想替所有的医生说一句，医学没有神话，医生也不是神，并非所有的问题都能解决，但是小编接触的所有医生都是尽最大努力为患者解决问题，探求临床治疗的新高度，也是因为他们这样的严谨且保持探求的态度，才使基因检测能够得到验证，实现临床转化，为患者提供更多更合适的用药机会。

回归案例，自患者耐药后，所有的基因检测都是采用穿刺活检取样的，在当时而言这是唯一方法，也帮助患者和医生找到了用药的证据，成为肺癌治疗领域精准医疗的里程碑式案例，但它同时也给我们带来了思考：1）选择NGS进行多基因平行检测，是因为肿瘤的耐药原因和机制复杂，可能并非单基因突变引起，所以必须最大化的保证在相同样本量的基础上，获取更多信息（包括可能发现的未知变异），这同样也可以降低临床上仅进行单基因或者几个基因检测造成的“假阴性”；2）该患者最终由于肝功能衰竭而去世。我们不能确定4次穿刺活检是否对于疾病的复发和转移有一定的消极影响，但临床上频繁多次的组织活检可行性确实不高，且具有促进癌细胞转移和扩散的风险。如今，液体活检技术已相对成熟，安诺优达的ctDNA检测技术可以在保证检测精度的情况下，辅助医生对患者进行更加实时动态的监测，同时减少穿刺活检给患者带来的痛楚，避免可能的风险，提供更全面且安全无创的检测方式。安诺优达实体肿瘤个体化诊疗项目介绍安诺优达精心挑选了与肿瘤密切相关的个基因，涵盖NCCN指南推荐的所有基因及临床热点基因，分析余种药物与基因变异的关系，可应用于肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等实体瘤肿瘤患者，尤其是出现复发转移的患者。根据患者的实际情况，可选择组织样本或血液样本进行基因检测。适应人群：1、治疗过程中出现耐药或治疗效果不佳的肿瘤患者2、需多基因、多位点检测，以制定完善治疗方案的肿瘤患者3、无法取得手术或穿刺组织的肿瘤患者（适合ctDNA检测）4、已有组织切片，但储存时间超过1年的肿瘤患者（适合ctDNA检测）

参考文献：ShawAT,FribouletL,LeshchinerI,etal.ResensitizationtocrizotinibbythelorlatinibALKresistancemutationLF[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(1):54-61.

安诺优达

总部位于北京，是中国基因组行业的知名企业，国家发改委首批基因检测技术应用示范中心、国家卫计委首批高通量测序临床应用试点单位、国家高新技术企业、北京市发改委“精准医疗与基因工程北京市工程实验室”、中关村高新技术企业，拥有博士后科研工作站。

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