奥巴马吹响了精准医疗的冲锋号肺癌到底
2016-12-9 来源：本站原创 浏览次数：14次奥巴马吹响了精准医疗的冲锋号肺癌到底 奥巴马吹响了精准医疗的冲锋号
继“人类基因组计划”之后，年1月底，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布了一个生命科学领域新项目——精准医疗计划，该计划致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，目的是让所有人的健康相关个性化信息成为临床诊断和治疗的依据，从而大幅度提高人们的健康水平。根据该计划，美国第一年将从年财政预算中为精准医疗项目划拨2.15亿美元经费，以后逐年递增。
肺癌在中国和世界都是致死人数最多的癌症，仅年，中国就有60万新增肺癌患者，同一年有近49万人因为肺癌而去世。更糟糕的是，由于平均寿命增加和各种污染加剧，中国肺癌患者的数量还会持续上升。无论男女，无论中美，肺癌都是癌症中当仁不让的第一杀手。
1：吸烟和不吸烟肺癌一样么？
2：免疫疗法为啥是吸烟肺癌患者的救命丸？
我们着重介绍针肺癌科研的最新进展，尤其是针对EGFR和ALK的各三代靶向药物，以及靶向药物出现抗药性后一些治疗选择。当然，还会专门谈谈最近非常热，对吸烟肺癌病人尤其重要的免疫疗法。
1吸烟和不吸烟肺癌一样么？吸烟有害健康，主要是因为吸烟会大大增加得肺癌的概率，这点毋庸置疑。90%的肺癌患者都和吸烟有关（吸烟者+二手烟），男性吸烟患肺癌的几率是不吸烟者的23倍，女性是13倍。为了一时爽，吸烟者也是蛮拼的。
二手烟也会大量增加肺癌几率，所以我强烈支持公共场所禁烟。是否应该禁烟，不是科学问题，归根到底，都是钱的问题。每年烟草公司给政府送上大量利税，而政府从其中分出一部分来支持公共健康事业，大家各取所需。我一直觉得政府拿从烟草公司征收的税来支持癌症研究和癌症治疗，是世界上最好笑，也是最无奈的事情之一。
吸烟有害，但是显然吸烟和肺癌并不能划等号:吸烟不一定得肺癌，不吸烟也可能会得肺癌。癌症是多个因素综合作用的结果，有内因，有外因，还有运气，吸烟只是其中的一个重要因素。小时候爸妈拼命控制我看电视的时间，结果我还是小学5年级就带上了眼镜，而隔壁的那个天天抱着电视打游戏的家伙眼睛却一直都是2.0，有时候生活真的很无奈。
吸烟，不吸烟都有可能得肺癌，那么两个科学问题来了：
1：吸烟，不吸烟，得的癌症一样么？
2：吸烟，不吸烟，病人治疗方式和治疗效果一样么？
先回答第一个问题，答案是：不一样。虽然表面看起来相似，吸烟者的肺癌和不吸烟者的肺癌在基因水平有巨大差异。
这种差异至少表现在两个方面：
第一、吸烟者的肺癌基因紊乱程度远远超过不吸烟者
单纯从表面或者显微镜下来看，吸烟或者不吸烟者的肺癌样品看起来可能都差不多，都是一堆不受控制的细胞在错误的时间，错误的地点生长。但是最近几年基因测序的进步，让我们第一次能在微观分子水平对个体癌症进行分析，第一次真正地了解每一个癌症本质的不同。
我们现在都知道癌症是基因突变的产物，每个癌细胞都有着多个基因突变，但是以前从未有人知道吸烟和基因突变到底有没有什么关联。最近的一篇研究论文第一次系统性得对比了吸烟和不吸烟肺癌的DNA，发现了令人震惊的结论：虽然癌症表面看起来相似，但吸烟者肺癌中基因突变的数目是不吸烟者中的10倍还多！不吸烟或偶尔吸烟者的肺癌基因平均突变数是18，最多的一个也仅是22个，而长期吸烟者的平均基因突变数是，最多的一个吸烟病人高达!
正常细胞基因像是约会前刚理发后男生的头发，整齐有序；
不抽烟病人的肺癌细胞基因像打完球的男生头发，凌乱松散；
抽烟病人的肺癌细胞就像是被雷劈过的女生头发，不忍直视。
吸烟者肺癌之所以突变多，有两个主要原因。
第一，烟雾中含有超过70种强致癌物质。所谓的强致癌物，就是能诱导基因突变的化合物，因此吸烟者癌症突变多一点都不奇怪。
第二，烟雾对肺部的损伤很大，会导致组织坏死。人体本身的能力会努力去修复这样的组织，主要办法就是诱导干细胞生长分裂，来产生新细胞来弥补坏死组织，长期吸烟就会产生反复的”破坏-修复-破坏-修复“。如同我以前文章提到，任何一次干细胞的生长分裂都有产生突变的可能性，因此这种长期的破坏-修复循环也会积累大量的基因突变。慢性乙肝病毒导致肝癌也是类似的原因。
中国越发严重的雾霾是否导致癌症科学上仍有争议，但在我看来，即使雾霾中不含任何的强致癌物，仅仅凭借对肺组织的慢性损伤，刺激和吸烟类似的”破坏-修复“循环，一定会积累基因突变，长期以往，促进肺癌的产生只是时间问题。
我们为什么关心基因突变的数目？
因为癌症基因突变越多，对药物产生抗药性的能力越强!
癌症细胞对药物的抗药性和细菌对抗生素的抗药性类似，都是细胞进化出了新的功能，来规避药物对它的攻击。正常细胞要进化出新的功能是非常困难的，因为细胞就像一台机密的仪器，添加或改变任何的部件，都需要同时改变很多的东西，很多时候是不可能的。就像你非要给苹果6手机加上一个打火机的功能，非常困难。突变少的癌细胞就像山寨苹果手机，很多零件都换过，看起来比较难看，但是要给它加上打火机功能也不容易。抽烟造成的肺癌细胞根本就是一堆乱七八糟堆起来的零件，异常难看，但也非常灵活，别说加上打火功能，一不小心变成微波炉都有可能。
正因为肺癌病人90%都是吸烟者，他们的癌细胞突变多，善于进化躲避药物，因此绝大多数肺癌靠药物极难根治，不论是化疗还是靶向治疗，复发率都非常高。
第二、吸烟和不吸烟者肺癌的基因突变种类不同
两种肺癌不仅是突变的数目不同，更重要的是突变的种类也不同。对于每个癌症，虽然都有十几到几千个突变，但是其中通常都有一个主要的突变，对癌症生长起到至关重要的作用，学术上我们叫这类重要突变“驱动突变”（DriverMutation），因为它们控制了癌症的发展和走向。肺癌中最重要的“驱动突变”基因有3个：KRAS，EGFR和ALK，吸烟者肺癌中主要是KRAS突变，而不吸烟者肺癌则主要是EGFR和ALK突变。
为啥关心突变是哪种？
因为针对EGFR和ALK突变，近几年开发出了多个疗效非常不错的新型靶向药物治疗，而KRAS突变目前没有特效药。
EGFR和ALK靶向药物在病人身上效果都比化疗好，更重要的是没有普通化疗那种骨髓抑制等严重毒副作用，因此使用靶向药物的EGFR和ALK突变肺癌病人生活质量和存活率远超其它肺癌病人。更多的细节后面会写。
（图）：3D分子图片显示肺癌中突变的EGFR癌蛋白（灰色），和靶向药物易瑞沙（红色）。靶向药物就像钥匙一样，精确地锁住癌蛋白上的活性中心，从而抑制癌变蛋白，杀死癌细胞（bitcyte）。
不吸烟肺癌病人固然不幸，但中国这类病人超过50%都含有EGFR或ALK突变，有多种新型靶向药的帮助，加之这些病人癌症的突变数目比较少，产生抗药性比较慢，加之新型疗法层出不穷，目前EGFR和ALK突变的不吸烟肺癌病人是肺癌病人中很有希望和癌症长期共存，把癌症变为慢性疾病的人群。
请记住：
为了不得肺癌，请不要吸烟！
为了得了肺癌比较好治，请不要吸烟！
2免疫疗法，吸烟肺癌患者的救命丸（图）免疫疗法带给吸烟肺癌患者新的希望（作者：Tunan）
吸烟者超过肺癌患者总数的80%，但由于吸烟患者中EGFR和ALK基因突变比例比较低，很多人不适宜用靶向药物治疗，因此多数病人都只能依靠“手术+化疗+放疗”的常规三件套来治，副作用大，生活质量比较低。同时由于吸烟肺癌的基因组紊乱，突变多，很容易对药物产生抗性，因此吸烟肺癌患者的治疗效果一直不好。化疗，放疗和靶向治疗都不好使，咋办？
谢天谢地，癌症免疫疗法闪亮登场了。最新研究表明，免疫疗法对一部分吸烟肺癌患者的效果远超以往任何药物！
两类新型免疫疗法
目前证明有效的癌症免疫疗法有两大类。
药物疗法，目前主要是“免疫检验点抑制剂”，比如现在如日中天的Opdivo和Keytruda
细胞和基因疗法，比如CAR-T等
这两种免疫疗法从作用机制，使用方法和针对癌症种类都非常不同，药物疗法目前对某些实体肿瘤（黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾癌等）效果不错，而细胞疗法则主要在某些血液癌症里面效果明显。
第N遍强调国内泛滥的所谓生物疗法，比如CIK，DC-CIK，虽然可能对极个别病人有帮助，但在客观的大规模临床试验中已经被证明无效，被欧美公司抛弃。
年是癌症免疫治疗的爆发年，Opdivo和Keytruda这两个新型“免疫检验点抑制剂”药物在美国和日本被批准用于治疗最恶性的黑色素瘤，同时CAR-T疗法虽然还没上市，但临床试验中对急性淋巴性白血病和部分B细胞淋巴癌显示出惊人的效果。美国的药物暂时没法在中国买到，但幸运的是，中国国产的“免疫检验点抑制剂”今年会进入临床试验，而国产CAR-T医院进行临床试验。
肺癌中的免疫疗法
针对肺癌的免疫疗法目前确定有效的是第一类：“免疫检验点抑制剂”。据我所知，目前还没有公司开发针对肺癌的CAR-T疗法（不是不想，而是没找到好办法）。从现在开始，文章里凡是提到“免疫疗法”，都特指“免疫检验点抑制剂”。
免疫疗法在肺癌中效果到底如何呢？看去年一则新闻就知道了：“年1月11日，施贵宝的免疫疗法药物Opdivo治疗鳞状肺癌的3期临床试验被提前终止。”
这是啥意思？
抗癌药物临床试验按照先后顺序分为1，2，3期。1期为药物安全性测试（贵！），2期是小规模病人中药物有效性测试（很贵！），3期是大规模病人群体中药物有效性测试（超级贵！）。
药物进入3期临床试验，意味着药厂已经完成了1期，2期临床试验，也意味着药厂已经投入了上亿资金，因此提前终止3期试验只有两种极端情况：
悲剧，新药出现严重安全问题或者临床结果惨不忍睹，不值得再浪费钱。
喜剧，新药疗效远优于对照组，因此再把病人放到对照组是不人道的行为，同时早点结束试验药厂也可以早点开始赚钱。
这次是大大的好消息：”在该临床试验中，直接比较了Opdivo和标准化疗药物多西他赛在晚期鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性。在试验进行到一半的时候，独立的数据监测委员会发现免疫治疗新药组的病人生存期显著优于化疗药物对照组，因此施贵宝决定终止该临床实验！”
也就是说，由于免疫疗法药物在鳞状肺癌患者中的效果和副作用都远比现在使用的化疗药物优越，公司迫不及待停止试验，立刻上市卖钱！更让人震惊的是，施贵宝的上报材料交到FDA那里后，仅仅3个工作日就被批准上市，创造了FDA历史上审批最快记录（一般需要好几个月）。FDA给出的原因就是：“病人等不起！”
这个药物的成功，不仅对制药公司是重大利好消息，也给广大肺癌患者，尤其是吸烟肺癌患者带来了新的希望。
和吸烟有啥关系？
免疫治疗在肺癌中的成功毋庸置疑，但是这和吸烟有什么关系呢？
大家要注意Opdivo这个成功的临床试验不是针对所有的肺癌，而是针对一种特定亚型：晚期鳞状非小细胞肺癌。而这种亚型最大的特点就是和吸烟密切相关！绝大多数晚期鳞状肺癌患者都有长期吸烟史。
为什么药厂选择了和吸烟相关的鳞状肺癌作试验？我觉得有两个主要原因：第一是因为鳞状肺癌几乎没有新药可用，是个巨大的空白市场；第二则是药厂已经知道或者猜想到了吸烟相关鳞状肺癌对免疫治疗的反应会很好。
这又是为何？为啥吸烟导致的肺癌对免疫治疗的反应良好？
这就要提到去年另外一件震动了科学界和医学界的事：年底，几乎同时，3篇《自然》，1篇《新英格兰医学杂志》的顶级研究文章发表，从不同角度证明了目前的免疫疗法对突变基因数量多的癌症效果更好！
第一反应就是：这是给吸烟肺癌患者最好的新年礼物！
还记得我前面说的吸烟肺癌基因乱七八糟，因此传统治疗对吸烟患者效果远低于不吸烟患者吧？！但对免疫疗法来说，临床试验效果却不是这样：免疫治疗对吸烟患者的效果并不比不吸烟的差，甚至更好。
这几篇论文就是详尽地描述了这个现象，并提出了解释：基因突变数目越多，免疫细胞识别肿瘤的可能性越大，免疫治疗效果就可能更好。吸烟患者肺癌中大量的基因突变虽然导致他们对化疗和靶向治疗反应不佳，但却意外增加了免疫疗法起作用的机会。
所谓柳暗花明又一村，虽然过去10年的靶向药物大爆炸中，吸烟肺癌患者获利很少，但在未来10年的免疫药物浪潮中，这些病人很可能成为受益最大的人群之一。
不要放松警惕
由于患有科学强迫症，最后还想啰嗦几句：
第一：目前免疫疗法只对20%左右肺癌患者有效，无论病人是否吸烟都是如此。为啥对80%的病人无效，我们还不清楚。科学家们也都还在研究更多的免疫药物，相信以后能有更多病人从新疗法中获利。
第二：我仍然旗帜鲜明地号召大家戒烟！免疫疗法能治疗一部分以往几乎无药可治的吸烟肺癌病人，这是应该感到高兴的事情，但一来再好的治疗也比不上不得癌症，二来理论上来说吸烟肺癌仍然可能会更快出现抗药性，因为吸烟肺癌病人抗药性更强的这个本质特征仍然存在。
还是那句话：
为了不得肺癌，请不要吸烟！
为了得了肺癌比较好治，请不要吸烟！
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《精准医疗》作者：陈枢青随着经济的发展，科技的进步，人们的医疗水平也在逐步提高，人们的医疗观念从传统医学到对抗医学经历了一定的发展历程，然而无论是传统医学还是对抗医学过多注重了疾病表象治理，没有抓住疾病的深层次机理，没有从遗传学、分子生物学、蛋白质学等的角度去分析、去根治，一种科学治疗的模式精准医疗应运而生。《精准医疗》一书是当代医疗界最前沿的医疗知识普及，它告诉你医疗诊断的精准、医疗治疗的精准、医疗预防的精准是未来医学的最高追求；它告诉你一切医疗的精准都以基因测为基础，以医疗大数据为辅助；它告诉你一切疾病都与基因的突变有关，肿瘤是体细胞突变的结果；它告诉你什么是易感基因；它告诉你如何在现代环境与快节奏下保持基因的健康；它告诉你如何看待同药不同效、同病不同治的道理等等。年是精准医疗的元年，精准医疗是十三五计划医疗部分的重要内容。《精准医疗》不是口号式说教，而是通过具体的案例，通俗的语言、个性的画面，在传达全民健康的一种新理念，让不知道与基因相关的精准医疗或者知道的不够细致人们了解精准医疗、走近精准医疗、享受精准医疗。
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