天气可以预报，健康也可以预报

陈洛南优翔国际生命院生物学（兼）教授

获华中科技大学电气工程学士学位、日本东北大学系统科学硕士学位、日本东北大学系统科学博士学位。

现为中国科学院上海生命科学研究院系统生物学重点实验室研究员、中国运筹学会计算系统生物学分会理事长、IEEESMC系统生物学委员会主席、日本东京大学（兼）研究教授。

曾任日本大阪产业大学教授和美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)访问教授。主要从事计算系统生物学、网络生物学和复杂疾病大数据分析的研究工作。

在系统生物学和复杂疾病的大数据分析等领域发表了篇以上SCI期刊论文及10部以上编著书籍。

在临床中，很多疾病具有突然恶化的现象，例如肝癌，医院就诊时，往往已处于中晚期，病情恶化很快，有效治疗和生存时间大幅降低。分析这类病情恶化的现象都有一个很相似的特点，即在病程变化中存在一个“临界点”（criticalpoint）（图1），在此之前，往往因为自我主观感受的变化不是特别明显而容易被忽视，正犹如温水煮青蛙；而在临界点之后，病情会在很短的时间内从稳定期突然恶化进入重病期，错过了治疗的最佳时机，往往治疗效果也不甚理想。如果，人们能客观地知道自己身体的状态，会有怎样的结果呢？

现代医学和生物学的研究成果表明，在生物体的各个器官内，是各个功能模块或生物分子的系统性动态协同作用共同决定了器官的功能和状态，因此，复杂疾病的发展和恶性转化过程可看作是一个复杂动力系统的时间演化动态过程。依据生物系统的状态变化，通常包含以下三个阶段或状态：

（1）正常状态，即健康状态，是系统处于一个稳定的状态，具有较强抵抗外界干扰的能力，一般变化得较为缓慢（图1，图2左）；

（2）未病状态，是正常状态的极限，是临近即将到来的快速转变之前的一个状态，当系统处于正常状态时，如果持续受到外界刺激或内部某些因素的驱动，那么系统就进入未病状态，该状态是疾病快速恶化前的一个临界阶段或临近状态，此状态仍是可逆的，在该阶段给予适当的干预可以使身体重新恢复到正常状态（即有可逆性），但如果没有及时的营养和生活方式等方面的干预和治疗，一旦越过临界状态或临界期就会迅速到达疾病阶段（图1，图2中）；

（3）疾病状态，该状态代表病情已经恶化成为重病期，或慢性炎症已经恶性转化成为癌症等状态。系统再次处于另一个稳定状态。一般来说，当疾病到达这一阶段时，治疗的难度非常大，很难再使病情回到相对正常状态（非可逆）（图1，图2右）。

图1疾病发生发展过程及未病状态

图2复杂疾病发生发展中各个阶段和未病状态的动态特征。

现在的疾病诊断或主要是基于正常状态与疾病状态的显著差异来确定“疾病状态”或“疾病早期状态”，如由血糖、临床症状或分子表达差异进行疾病诊断，近年来还有些运用基于基因多态性评分预测高危个体的尝试等。如图1所示，“疾病状态”与“正常状态”确实有显著差异，因此基于基因、蛋白质或代谢物等差异的“疾病状态”诊断方法是有效和可行的。可在现有的方法体系来看，“未病状态”是“正常状态”的极限状态，基因、蛋白质或代谢物等的表达上与正常状态并无明显不同，所以，基于分子差异的传统早期诊断方法或生物标志物都不适用于疾病前兆预测或未病状态诊断，也就不可能进行针对性的干预和治疗了。

实际上，目前的疾病风险预测都是基于群体数据统计学上的风险评估，以众所周知的美国演员安吉丽娜·朱莉为例，朱莉通过基因检测确定带遗传缺陷基因BRCA1，基于群体统计分析知道带有同样基因的人群患乳腺癌和卵巢癌的几率分别为87%和50%，朱莉选择双侧乳腺切除术，以降低患癌风险；由于担心罹患卵巢癌，又切除了卵巢和输卵管。显然，这类基于群体统计的风险评估仅仅是统计学上的疾病发生可能性，而不是定量评估现在状态是否接近临界状态，因而可能造成过度医疗或贻误治疗。而基于未病检测则是定量评估现在状态是否已接近临界状态因而才需要手术，或根本还不需要手术。因此，为真正实现“精确”或“定量”(而不是“定性”)疾病风险评估与预测（例如预防性和个体化干预），需要建立与现行的疾病早期诊断完全不同的未病状态早期预警理论和方法。

天有不测风云，人有旦夕祸福。曾几何时，人们对天气和人的未来都是那么的无能为力，但是随着技术的进步、科学的发展，虽然影响因素众多，天气预报的准确度还是越来越高了，为人们的出行、工作安排做出了有力的保障。同样的，随着生命领域各种技术的进步，以非线性动力学的分岔与中心流形理论为依据的健康状态临界理论和动态网络标志物（DNB：dynamicalnetworkbiomarker）（图2中）的新概念和方法，使得身体的状态也可以进行定量评估和预测了。

医学的进展，促进了人们对自身的认知，极大地延长了人类寿命，但是，这些进展更多地体现在被动性诊疗手段上，患者往往在自身感医院就诊，而此时通常已经处于疾病状态。要想进一步提升医学水平、延长寿命、提高生命质量，就需要在健康状态的评估、未病状态的识别、疾病状态的预测上进行探索。精确预测、识别临界状态的问题在生命科学以及工程、生态学、信息科学、地球科学、物理、数学等领域，都是亟待解决的科学难题。所幸，近年来系统科学和动力系统理论的研究发现，对于一个复杂的动力系统，如电力系统或大气系统，当其接近其临界点时，虽然静态上无显著变化，但动态上存在着一些反映临界状态的普适性质。显然，病程中的关键节点对应动力系统中的临界点，所以，获得恶性转化的早期预警信号就成为如何界定“临界状态”、如何探测和识别恶性转化早期的生物信号、如何确定复杂动力系统是否处于临界状态的问题。

最近，在复杂疾病发生发展的研究领域，以非线性动力学的分岔与中心流形理论为依据的健康状态临界理论和动态网络标志物（DNB：dynamicalnetworkbiomarker）的新概念与方法，首次在理论上提出判断疾病临界状态的条件和基于大数据的定量方法，开创了该领域的新方向。此方法的核心是，在疾病发生发展过程中，存在一个可观测的生物分子群或观测量，在接近临界期附近的时候，形成为一个具有强相关并强震荡的奇异网络（子网络），这个网络具有以下三个独特的动态性质，也就是临界状态的必要条件：

●DNB中的分子（如基因、蛋白质等）间表达量（或基因突变、影像等）的相关性急剧上升；

●DNB中的分子与其他所有分子间的相关性急剧减弱；

●DNB中的分子表达量出现剧烈的波动。

不同于以群体统计数据（如DNA序列数据）为基础评价个体今后患病风险的传统评估（静态状态评估），DNB是基于个体的生物大数据，对当前状态的定量评估（动态状态评估），评价其处于哪个状态。身体状态会受到内外多种因素的影响，虽然正常状态与未病状态的平均统计值无明显差距，但其动态变化则有显著区别，这也是DNB能够实现“疾病前兆”定量诊断的理论基础。

日趋成熟的高通量生物大数据（基因组学、蛋白组学、代谢组学等）为全面了解动态生物过程及其机制提供了一个宝贵的契机，以上临界状态的三个必要条件可由观测到的生物高维大数据直接检测，由此可实现临界状态的精确和定量预测。该理论是基于小样本高维生物大数据的无模型方法，用于探测动态生物过程临界前的信号，理论上只要获得每个被检测人三个以上的样本，就可以基于样本大数据（如基因、蛋白质组学或影像数据等）定量地诊断是否处于临界状态。DNB方法已成功应用于急性肺损伤、肝癌、糖尿病、神经性疾病的未病状态及恶化前状态的定量检测研究。

图1基于健康状态临界理论实现对健康状态的定量评估

健康状态临界理论不仅可用于疾病人群的大数据检测，更为健康人群的健康状态定量评估提供了切实可行的理论基础与方法。尤其不同于现有医学方法所鉴定疾病后的“坏”分子（例如，造成疾病的致病基因）（图1A），DNB能用于鉴定疾病前的“好”分子（例如，促进健康和健康基因）。

与定量地诊断和治疗疾病人群的疾病状态的现有医疗思路相比，健康状态临界理论是定量地诊断和促进健康人群的健康状态，DNB将为此提供科学的定量化指标（图1B）。通过检测关键因素（包括“坏”分子和“好”分子）和关键网络（即DNB），在临近状态到达前提升“好”分子的功能，可以显著延迟健康状态恶化的临界状态的到来，从而极大地改善人类健康状态及提高生存质量（图1C）。换句话说，对健康人群进行干预的关键，在于主动提高未病者的生存质量，而不是仅







































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