柳叶刀晚期非小细胞肺癌靶向治疗最新进展

来自科罗拉多大学的Hirsch教授在TheLancet上对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗方案做了系统综述。

目前靶向治疗的靶点包括驱动突变、与肿瘤细胞增殖和存活密切相关的分子以及免疫检查点（参见文后表1）。

驱动突变靶向治疗

1常见的驱动突变

（1）EGFR突变

多项大型III期临床试验证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR突变阳性NSCLC的效果优于化疗，因此几乎所有的指南都推荐EGFRTKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。

研究显示不同位点EGFR突变患者对不同的EGFRTKI的反应存在差异，相比传统化疗，阿法替尼能够显著提高第19号外显子（del19）EGFR突变患者的OS，而对第21号外显子突变无显著优势；而第20号外显子插入突变的患者对目前市场上所有的EGFRTKI都不敏感。

该研究还显示阿法替尼的疗效似乎略优于吉非替尼，二者的中位PFS分别为11.0月和10.9月，HR为0.73。因此药物的选择应该综合考虑患者的体力状态、治疗的便利性以及不良反应，如吉非替尼更易发生肝毒性反应，而阿法替尼更易发生腹泻和皮肤毒性反应。

尽管单独使用EGFRTKI使一些患者多年保持良好的疗效，但几乎所有的患者最终会由于获得性耐药出现疾病进展。此外，研究显示吉非替尼联合铂类化疗的患者出现疾病进展后继续使用吉非替尼不能延长PFS，因此不建议联合使用TKI和化疗。

临床实践中，化疗常常在TKI治疗出现获得性耐药时使用。对于单独使用EGFRTKI治疗后出现寡进展的患者，推荐局部放疗或手术切除联合EGFRTKI继续治疗。

（2）KRAS突变

KRAS突变是肺癌最常见的驱动突变，但其靶向药物的发展并不乐观。KRAS突变有很多不同的类型，它们可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS突变与TP53、STK11、CDKN2A/B等基因突变相关，不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模式，比如高表达ERBB3和E-cadherin的上皮表型，或高表达波形蛋白、FGFR1和FRS2的间充质表型，不同表型的肿瘤可能需要不同的治疗。

临床前研究显示成纤维生长因子受体（FGFR）拮抗剂能够抑制曲美替尼的药物抵抗，并且对于KRAS突变的肺癌，尤其是间充质表型的肿瘤有效。联合MEK和CDK4抑制剂，或CHK1和MK2抑制剂也在前期试验中显示出良好的疗效。

（3）ALK易位

年的统计数据显示约3%～5%的NSCLC存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究显示克唑替尼能够显著延长ALK阳性肺癌患者的PFS，因而克唑替尼在美国、欧洲和日本均被批准用于肺癌患者治疗。

但克唑替尼的耐药不容忽视，其最主要的耐药机制是ALK继发突变，目前已知的突变包括Tins、LeuArg、CysTyr、IleThr、PheLeu、ValLeu、LeuMet、GlyArg、SerTyr和GlyAla。

2不常见的驱动突变

为了改善不存在EGFR突变或ALK易位的NSCLC患者的预后，研究者识别出了很多新型驱动突变，作为治疗的靶点。

（1）ROS1易位

NSCLC患者中约有1%～2%存在ROS1基因易位，以腺癌、年轻患者、不吸烟者为主。克唑替尼已被FDA批准用于ROS1阳性NSCLC患者的治疗。色瑞替尼、卡博替尼等ROS1抑制剂仍在临床试验阶段。

（2）RET易位

NSCLC患者中约有1%～2%存在RET基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞癌患者中多见。多靶点TKI对RET激酶有效，如凡德他尼、卡博替尼、盐酸阿雷替尼、阿帕替尼等，目前处于临床1或2期试验阶段。

（3）BRAF突变

BRAF是KRAS下游的重要信号分子，能够激活MAP激酶通路。约2%的肺癌患者存在BRAF突变，尤其是吸烟的腺癌患者多见，其中一半为BRAFVE突变。BRAF抑制剂能够使RAS信号代偿性增加，因此研究者观察了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的疗效，结果显示BRAFVE突变阳性肺癌患者联合用药的应答率更高，非BRAFVE突变患者的治疗仍有待进一步研究。

（4）HER2突变

1%～2%的NSCLC患者存在HER2突变，女性、不吸烟者和腺癌多见。目前针对HER2突变的靶向治疗药物的效果存在争议，有待进一步研究。

除了上述突变之外，NTRK易位和MET扩增或突变也可见于肺腺癌，而鳞状细胞癌的驱动突变报道较少，目前已知的包括FGFR1扩增和DDR2突变。

肿瘤细胞增殖和存活相关的重要分子

主要包括EGFR单克隆抗体和抗血管生成剂：

EGFR信号通路在肺癌形成过程中发挥着重要作用，EGFR蛋白广泛表达于支气管发育不良，鳞状细胞癌多见EGFR的过表达和激活。研究显示EGFR单抗能改善鳞状细胞癌的总生存，Necitumumab已被FDA和EMA批准用于晚期鳞癌患者的治疗。

血管生成是NSCLC发生、生长和转移的必经过程，VEGF是血管生成的主要调节分子，VEGF表达增加往往提示预后不佳，VEGF受体拮抗剂在临床试验中显示出良好的疗效，其中雷莫芦单抗（ramucirumab）已被EMA和FDA批准用于临床治疗。

免疫检查点

抑制性检查点分子是目前最常见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）。CTLA-4能够抑制激活的T细胞结合树突状细胞表面的CD80或CD86；PD-L1或PD-L2通过结合T细胞表面的PD-1同样能够抑制T细胞激活。抗CTLA-4、PD-1和PD-L1抗体在多种癌症中都显示出良好的疗效，纳武单抗（nivolumab）和帕母单抗（pembroluzimab）已被FDA和EMA批准用于晚期NSCLC患者。

表1致癌蛋白靶向药物发展阶段

参考文献：

PMID：DOI：10./S-(16)-8

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