破局肺癌三代药耐药困境,ADC药物或将改

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作者：Tony

人类对抗肿瘤的认知和手段一直在进步。

除了传统的手术、放疗、化疗等治疗方式外，最近30年来，面对癌症“头号杀手”肺癌，我们还有了靶向药和免疫疗法，极大改善了患者的生活质量和生存预后。

目前，针对肺癌重要的靶向药包括EGFR靶向药、ALK靶向药、RET靶向药、NTRK靶向药和KRAS靶向药等，免疫疗法主要是PD-1/PD-L1类免疫抑制剂。

这些新药包括相关的组合疗法，为更多患者带来了希望。不过，新的问题仍需克服，一方面，靶向药和免疫疗法都存在耐药问题，需要更多耐药后的治疗选择；另一方面，小细胞肺癌等亚型患者从现有靶向药和免疫疗法获益有限，患者亟需新药。

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能把毒素带进癌细胞的—

—抗体偶联药物（ADC）

多年来，化疗一直是肿瘤治疗的主要方式之一，就在于其能够杀灭癌细胞的强悍能力。但化疗药没有特异性，进入体内四下扩散，在杀灭癌细胞的同时也会伤害正常细胞，“伤敌一千自损八百”。这也是为什么化疗很难根治癌症，因为一旦因为副作用太强而停药，肿瘤就可能死灰复燃。

如果将化疗药的毒素定向送到肿瘤部位，只对癌细胞精准“投毒”，而不损害正常细胞，可不可以呢？

这其实就是ADC药物的底层逻辑。

其中，A是单克隆抗体（antibody），它能跟癌细胞上的抗原高度特异性的结合，所以进入血液循环后就会跑到肿瘤部位去，不会跑到别的地方；但抗体本身往往没有杀伤肿瘤的作用，所以A还需要带着D毒素（drug），也就是能够杀伤癌细胞的毒素一起去；D要跟着A，不能还没到癌细胞那，走一路毒素掉一路，这就需要C连接子（conjugate），是把抗体和毒素绑定在一起的连接子。

所以ADC药物的工作流程是，进入人体后，通过血液循环一路被吸引到肿瘤处，牢牢抓住，癌细胞感到被攻击，直接启动胞吞作用，自以为将ADC“吃”进肚子就高枕无忧了，然而被癌细胞吞噬的ADC药物中的毒素，此时才在敌人内部亮剑，癌细胞后知后觉，吃了个祸害，相当于服毒自尽。

此外，现在部分新一代ADC药物的毒素还能通过扩散杀死临近的癌细胞，被称之为“旁观者效应”。

说起“旁观者效应”，这也是个杀手锏。开发抗癌药物的一个很大挑战是肿瘤组织的异质性，就是说肿瘤内部像个万花筒，聚集着各种各样的癌细胞。比如乳腺癌，有些癌细胞携带高水平的HER2，有些很低，有些甚至没有，对于没有HER2的癌细胞来说，靶向HER2的ADC药物自然没什么威力。

于是“旁观者效应”隆重登场：ADC药物进入癌细胞后，如果毒素能穿透HER2阳性癌细胞跑到外面去潇洒，那么附近的癌细胞，管它有没有HER2，都得遭殃，这就叫“旁观者效应”。也就是说，看热闹的旁观者，如果离被攻击癌细胞很近，很容易一并受到牵连[1]。

不过，要想发挥“旁观者效应”，有三个前提：第一，连接子可以裂解，这样毒素才能被释放；第二，毒素有很好的细胞膜穿透能力；第三，脱离连接子的毒素半衰期不能太长，不然撒腿跑太远，容易误伤健康细胞。

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掀起肺癌诊疗的下一场革命

很显然，ADC药物比普通化疗更强更精准，但它的研发之路并不是一帆风顺。

如果将抗体类药物研发比作是爬树摘水果，那ADC药物则是高高挂在树顶那个，想摘下它可没那么容易，A-抗体，D-毒素，C-连接子，这之间的相互关系以及分合状态，都需要谨慎设计。

譬如，一个优秀的连接子必须做到收放自如：进入癌细胞前，要经受住血液循环洪流的考验，一手拽紧抗体，一手牵好毒素，但凡一点松懈，毒素就会漫无目的地瞎捣乱，引发毒副作用；进入癌细胞后，连接子又必须立即转换态度，不能有半点依依不舍，该放手时就放手，迅速断开毒素，快准狠地给癌细胞致命一击。

在选择抗体和毒素上学问也不少，比如抗体亲和力不是简单粗暴地越高越好，需要有个最优的平衡点。对于毒素来说，大前提就是要够彪悍，毕竟癌细胞胞吞能力有限。此外，经营抗体和毒素之间的亲密关系也很微妙，这难度并不比我们日常处理两性关系低。

自年ADC药物登上历史舞台，经过不断的技术迭代，抗体在持续性地改良，毒素的活性越来越强，毒素和抗体的连接也越来越稳定，让现在ADC治疗成为了可能。

部分常见靶点的ADC药物

德曲妥珠单抗（DS-/T-DXd）是目前ADC领域当之无愧的代表，彻底改写了表达HER2蛋白乳腺癌的治疗格局，几乎凭一己之力让ADC这个领域研发火爆起来。目前，该药还在多国获批治疗HER2基因突变的非小细胞肺癌，根据《新英格兰医学》刊发的数据，客观缓解率（ORR）为55%，中位生存期（OS）达到17.8个月，高于化疗药物的10个月左右。

作为HER2之后ADC药物最为火爆的靶点之一，TROP2靶点在近年来备受