论说靶向药，所有癌症家庭应该通读的好文

论说靶向药，由于篇幅和字数限制，故分上下篇分而叙之。

憨豆精神：论说靶向药（二）

（之十二）山穷水尽……又一村

山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村。这句话告诉我们，不到最后，都不可停止寻找。

先说一病例：Z姓女士，50多岁；肺腺癌，1期或2期，总之不会是3、4期；基因无突变；CEA不敏感；手术后常规化疗，之后练郭林功，约一年多复发，多处结节，咳嗽；之后再常规化疗无效，力比泰无效、蛋白紫杉醇无效；然后吃靶向药，易瑞沙无效，特罗凯无效，无效；病情一直进展，CT检查表明肺部病灶逐渐增多增大；咳嗽持续2年，且越来越剧烈，至胸背疼痛；到了去年秋天，病人已经失去治疗信心，开始考虑身后之事。

可幸病人从病历里找免疫组化的报告：EGFR和VEGF各一个+号。于是，抱着差不多是最后的希望，她吃阿西替尼，每天7毫克X2次。

几天过后，柳暗花明了，又一村了，病人竟然止咳了!几天的阿西替尼竟然可以终止她长达两年的咳嗽!

吃阿西替尼2个半月后，病人回到省城一家由著名的肺癌专家领导的肿瘤中心作增强CT检查，没料到迎来一个比止咳更让人激动的奇迹：肺部的病灶差不多被扫除得干干净净!两名医生对着片子目瞪口呆，连连追问病人用过了什么药。病人不想如实说，谎称没吃过什么，医生坚称“没有可能!”，病人只好说吃了两个半的阿西替尼。让人晕倒的是，其中一个医生好像连“阿西替尼”也没听闻过；另一个医生则追问药是不是从香港进来……

人生千回百转，抗癌的路何尝不这样？假如固执于主流医学的既定规矩，假如局限于可怜的肿瘤药品市场，那么，Z女士如何止咳？如何走进“又一村”？

在我们以轮换使用靶向药为特色的草根治疗中，一换一个准的成功率不可能很高，尤其在开始摸索的前两年。我们常常满怀希望信心百倍地换吃一种药，但结果却强差人意，甚至令人沮丧。人与人的差别很大，癌病神秘莫测捉摸不定，还有药物剂量的因素和外界环境的影响，其可控的程度很低，赌博的意味却很浓。因此，面对换药失败的态度和继续努力的劲头，就成了抗癌能力高低的分水岭。

继续努力不等于在一棵树上吊死，把无效的药反复吃。能不能扭转局面，往往在于我们敢不敢大胆尝试。抑制EGFR一类的药如果无效或效果很微弱，就得马上用上抑制VEGF一类的药；反之亦然。此外，还有那些非抑制EGFR和非抑制VEGF和非抑制HER-2的，都应该进入我们的视野当中。

面对换药失败，惊慌失措，乱了阵脚，仍在原有类型的品种里选药；或草率鲁莽，孤注一掷，把已经无效的药疯狂加量或疯狂联合他药；或转而求救于局部治疗；或转而求救于中医中药和民间偏方……这些做法都难以致胜，当让我们引为借鉴。

(之十三)温和的易瑞沙

既然走轮换使用靶向药的治疗方式，除了要知道上述12个帖子涉及的常识，还得知道各种靶向药的特性和风格，使用起来才得心应手和避免因各种的错误认识导致的治疗失败，也使病人在吃药期间淡定从容，

不至于惶恐不安和惊慌失措。现将各种靶向药一一论说。

首先说说易瑞沙。

不少肺癌病人开始靶向药治疗时常会纠结于吃易瑞沙还是特罗凯。因为医生的错误引导和民间错误传说，很多人接受了“亚洲、女性、无吸烟史的吃易瑞沙会更好”的说法，其实不然，男性的有吸烟史的吃易瑞沙可能同样效果非常好。

至于哪些人吃易瑞沙会好哪些人吃特罗凯会好？这没定论，也没见过相关的统计。所以，这问题不用纠结，随便易瑞沙或特罗凯都行，先吃一个月就知道好不好，不好才换特罗凯或易瑞沙。

经过几年的观察，我发现有这样的可能：如果检测得知19或21外显子突变，或免疫组化的EGFR有中或高表达，那么，先吃易瑞沙的话，易瑞沙会很有效，而特罗凯的效果不佳，只是能维持；反之，如果先吃特罗凯，那么特罗凯的效果会非常好，易瑞沙的效果会不佳，只是能维持。

因此，我更倾向于肺腺癌的首选易瑞沙，它的力量跟特罗凯比不分上下，却比特罗凯温和很多，即使效果不好，对病人的心理打击不至于过大，其副作用不至于一开始就把病人吓怕。

易瑞沙最突出的副作用是腹痛和腹泻，以及皮疹和皮肤瘙痒。腹痛和腹泻大多发生在进食或喝水后1~2小时，与进食的容量和温度相关；容量越大，温度越低，越易发生。腹痛一般为小腹扭痛，可感觉到肠子

快速地蠕动，继而肛门有急坠和“缺堤”之感，这时如果如厕，则放射状排出稀便，如粘稠的糊糊，之后就舒适。这样的腹痛腹泻，有时几天一次，有时一天一次，有时一天几次，近乎无规律可寻；如果餐前服用中成药腹可安片，一般可消除这样的腹痛腹泻。如果一天只腹痛腹泻3次以下，不需要特别处理；次数多了，才可停药1~2天，然后继续吃药。如此腹痛腹泻，在所有靶向药中，易瑞沙是较独特的。

易瑞沙另一显著的副作用是皮肤问题，脸部或背部等处会长皮疹，但远没有吃特罗凯的长得茂盛、密集和大面积。较讨厌的是有时会皮肤瘙痒，尤其小腿骨的皮上，忍不住抓破了就结痂，十分难看。此外，口腔溃疡、舌头溃疡、咽痛……种种上火现象，也是易瑞沙的副作用。还有一种顽固的却又可控制的副作用，就是甲沟炎，及时剪除嵌进肉里的趾甲，用上抗菌消炎的药，气温高的时候尽量不穿捂汗的鞋子，就能对付。

除了可见的可感受的副作用外，易瑞沙还有一种只有检查才发现的副作用，就是升高血小板，好些忽略血象检查又长期吃易瑞沙的，不知不觉就把血小板升到多甚至多，继而发生严重的并发症，如静脉血栓、脑缺血萎缩等。因此，吃易瑞沙期间，必须监测血小板，一但迫近正常值上限，就要吃拜阿司匹林。

易瑞沙升高谷草转氨酶不严重，也不普遍。当谷草升高超正常值上限50%时，可开始吃保护肝细胞膜的水飞蓟宾胶囊(水林佳)，这胶囊因属油溶性，必须餐中吃。

总体而言，易瑞沙是温和的安全的，一般不会造成什么严重的损害，不会因不能耐受而不得不中途放弃；它的标准剂量是毫克，但可以增加到毫克，而副作用却没明显增加，这也表明它的性格温和。

(之十四)强悍的特罗凯

易瑞沙的字样和读音让人感觉女性的意味，特罗凯则相反，明显透着雄性的气息，强烈，有力。

特罗凯引发的皮疹超越一切靶向药引发的皮疹，其数量和密集程度首屈一指，尤其是第一回吃特罗凯，病人吃上十几天，脸面必定惨不忍睹，身上几乎每一寸地方都挤拥着大大小小的红颗粒，严重者引发皮肤感染，不得不停药甚至得找医生治皮肤病。除了皮疹，牙血、鼻血、口腔溃疡、烂嘴角、甲沟炎等蜂涌而至，令人百般痛苦……关于特罗凯的各种副作用，我在《靶向药副作用综述》里已经逐一详细介绍，本文不再重复，现在只谈谈特罗凯有别于易瑞沙和其他药的副作用，以及容易与病情表现混淆的副作用：

1、鼻腔出血。这副作用特别触目惊心：每天早晨都会觉得鼻咽处有东西粘附或堵塞，使劲抽吸鼻咽，可以吐了一口或鲜红或黑红的浓稠的痰状物；或在咳痰中带有血丝或血块，让人很容易想到肺肿瘤或气管支气管破裂；鼻孔里常会被干涸的血块堵塞，直接使呼吸通道变狭窄，非得把血块抠挖出来不可，但往往会不慎弄得鲜血直流；有时虽不抠挖，鲜血也会从鼻孔自流而出，尤其吃热东西的时候。对于这类似严重“上火”现象，我除了吃咸骨牡蛎粥(汤)缓解几天外，别无其他既安全又有效的方法。有人用眼药膏往鼻

孔里涂抹，以此保持鼻孔内壁湿润，也是可以的。其实，每天出一点点血并没什么危害，并不需要为此隆重对付，更没必要吃云南白药或什么止血药。

2、心率加快。这表现非常奇特，只在中午午饭后至午睡入睡前一段时间里出现。躺在床上，可以分明感觉心脏如打桩机一般呯嘭作响，检测心率，比平常高出50%有余。我早晨睡醒时心率50以下，白天常在50~60多，可是特罗凯可以把我中午时的心率提高到85~90左右，让人不舒服，可是一觉醒来，快心率不再出现，直到次日中午才重现。这样的症状只能忍受，无计可施，加服辅酶Q10也没多少改善。好在每天如此的时间不长，也就罢了。

3、空腹饱嗝。这是特罗凯独特的表现，吃药半月后，饱嗝会多起来，无论肚腹里有没有料，都会饱嗝连连，好像刚刚吞咽了很多食物似的，即使到了每天吃饭前也如此；这时饥饿感已经彻底消失，进食的兴趣大减，虽然也能吃完该吃的份量，却味同嚼蜡，毫无美感可言。对于这现象，一靠意志硬吃，二靠厨艺，酸酸辣辣，或煎烤或红烧……好歹能将就对付。

4、粘痰呛咳。多发生在早晨，或喝凉水之后，会有如虫如蚁的感觉从下往上爬至咽喉，或一股东西突然往上涌迫，立即痒得熬耐，就不可遏制地暴发咳嗽；或有极少量粘痰粘附喉咙，难以清除却一心要清除；或觉喉咙充满水液浸润难受……于是就发生呛咳，或轻或重，或长或短，极容易让人联想到肺癌进展或肺感染什么的。估计这种呛咳源于胃液返流刺激食道，因食道痉挛而引发气管痉挛。我觉得对付呛咳粘痰最好的办法是含服“复方甘草片”，在容易呛咳的时候提前含上一两片，缓慢咽下药片溶出的汁液，就可

获得一两小时的安宁。

无论特罗凯副作用如何厉害，都是人可耐受的，都不危及生命，因此不必恐惧，不必逃避。当然，如果病情平稳，CEA处在低位，则可以考虑减量服用，或mg，或mg，或mg(指纯埃罗替尼而非盐酸埃罗替尼)，这时特罗凯就不再强悍了，甚至如易瑞沙一般温柔。恰当的减量可以既保持对肿瘤的压制，又可把它所有的副作用降到最低水平从而提高生活的质量。

（之十五）横跨“内”、“表”的凡德他尼

5年多前我住院准备做手术，偶在病房走廊闲逛，看见一病房门前挂个牌子“DZ”，询问房中的人，知道那是一种试验药，他们每天吃一片这种东西，试药的人称之为“二代易瑞沙”。过了好几年我才知

道那药叫凡德他尼，与易瑞沙毫不相干。或许试验的结果不理想，没达到预期目标，于是后来没在肺癌治疗的用药名录里出现。

为什么在肺癌治疗用药里排不上号？大概因为它比不上老药易瑞沙和特罗凯，这比不上大概是指总生存期或无进展期什么的比不上，既然比不上老药，这新药就没有地位，因为主流评价药物的标准是建立在一种药一口气吃到不能再吃为止的模式上的。可是对主张多种药物轮换使用的我来说，凡德他尼在肺癌治疗用药中便有它的地位，而且是特殊的地位。

它的特殊在于它既抑制EGFR(表皮细胞生长因子)，同时又抑制VEGFR-2和VEGFR-3(内皮细胞生长因子受体)，这样的“内”、“表”跨越，在靶向药中是独一无二的。或许该药的发明设计者看到易瑞沙和特

罗凯只抑制表皮细胞生长因子因而容易发生耐药，于是就企图“内”、“表”同时通杀以达到“易瑞沙二代”的目标。

在实际应用中，不少人在易瑞沙或特罗凯之后服用凡德他尼完全无效；一部分人用它仅能维持病情不至于继续进展；只有少数人效果满意，降低肿瘤指标或缩小肿瘤尺寸。为何有如此差异？我想这与免疫组化的VEGF的表达有关。VEGF没表达的，使用凡德他尼可能完全无效；低表达的可维持病情；高表达的，则可获得较满意的治疗效果。

所以，在未知免疫组化VEGF的表达或已知VEGF没表达的前提下，企图用凡德他尼来制止易瑞沙或特罗凯已经耐药的病情的进展，其结果基本会让人失望，因为原来的EGFR已经耐药，而又没有VEGFR的靶点可射击。

也正因为凡德他尼这“横跨”，抑制肿瘤的力量扯为两半，副作用也扯为两半，便显得非常温柔，让人舒服。不管能不能降低肿瘤指标或缩小肿瘤尺寸，它因为“全面”地抑制，会明显减轻病人原来的一些与肺肿瘤相关的症状，如咳嗽、粘痰、气喘、胸闷、乏力、难睡、纳差等等，让人得到“药到病除”的假象，到检查CEA或做CT时才可能失望和沮丧。

凡德他尼的“横跨”可能不是平均力量地踩踏“内”和“表”两条船，更可能偏重于“内”，与其把它归入抑制EGFR一类，不如归入抑制VEGF一类更恰当。事实上它所表现的副作用也表明向VEGF一侧偏重。譬如初服它的数天可能会有轻微的晕眩感，尤其体位改变时；心酶中的CK-MB会微升到接近正常值上限；餐后会有类似低血糖般的虚弱感；服药3周之后会感觉疲倦；血压轻度升高等等，这些都是抑制VEGF一类药物的通常副作用。至于抑制EGFR一类药物的副作用，则相当轻微，如鼻腔偶尔出血、偶有干咳和粘痰等，皮疹、腹泻、口腔溃疡、甲沟炎等则不发生。因为它不是完全的抑制VEGF药物，它也没有多吉美或阿西替尼等手足综合症。

然而凡德他尼有一特殊的可能的副作用不得不郑重说明，就是它可能会引起严重的光敏性皮炎!到目前为止我已经得知4例。这皮炎的原因是病人服用凡德他尼期间常被日光照射，引起脸部等暴露皮肤红肿、瘙痒、刺痛、破损、渗液……需要由专业皮肤医生抗过敏和消炎治疗；此时即使停服凡德他尼，数月内症状仍不消减。因此，服用凡德他尼者必须防日晒，避免在强烈日光下曝晒。

总体来说，凡德他尼是肺癌(可能还包括其他癌)的优闲度假村，让饱受“内”或“表”两大类的靶向药折磨之苦的人舒缓一下，享受一下，却又可免受因“空窗”引至肿瘤疯狂反扑的威胁。更重要的是，因它的插入，使“表”或“内”的抑制中断，破坏耐药的形成。

有条件使用凡德他尼的，切不可浪费这一好药。

（之十六）力挽狂澜的

5年前问医生“易瑞沙耐药后怎么办”，医生回答：“耐药后再说”，之后又说“还有很多的药可用”。医生的话，与其说是胸有成竹，不如说是对病人的安慰，这安慰之辞可能出于好心，但不无虚哄的成分。实际上，医生说的“很多的药”，并非指口服靶向药，而是指有效率很低的副作用很大的化疗药。

那时用易瑞沙或特罗凯治疗肺癌，实际如临终前的回光返照般的“好时光”，无数易瑞沙或特罗凯耐药后迅速骨转、脑转、胸膜转、肝转……的悲剧，眼睁睁地看着发生，除了少数幸运的人用得上培美+铂类之外，其余的无一不陷入绝望的深坑。靶向药治疗的前景不得不由此蒙上无法驱赶的黑影。

可幸德国人发明出BIBW，解救了一大批肺癌病人，也解救了没有出路的肺癌的靶向药治疗。后来无数的病例证明：BIBW可能是至今唯一的可逆转易瑞沙或特罗凯耐药进展的口服靶向药，它悄然无声地力挽狂澜，让汹涌澎湃的肿瘤发展恶浪止息。凡易瑞沙或特罗凯曾经有效的，改服BIBW几乎无一不有效，尽管它有效的时间可能不会很长，或逆转的力量不是很惊人，但至少进展停住了，让人可以暂喘一口气。

因此，一旦确认易瑞沙或特罗凯开始耐药或者已经耐药或者已经耐药了很久，都可以毫不犹豫地在第一时间用上BIBW。这一选择肯定在众多的的选择中是最明智的。制止了耐药进展之后如何接续用药治疗，那是另一出戏了。

此外，若采取轮换用药的积极战略，BIBW也是接替易瑞沙或特罗凯之后的首选，或许它真的能彻底清扫使用易瑞沙或特罗凯时积累下来的造成易瑞沙或特罗凯发生耐药的有害的“垃圾”——传说中的T；或许存在其他的作用，总之，在易瑞沙或特罗凯未耐药而停用的时候用上它，的确有利于将来再用易瑞沙或特罗凯的有效性。

很多人之所以未能果断及时地用上BIBW，大多因为听闻关于它副作用尤其是腹泻很厉害的传说，从不少人的使用报告看，也似乎确实如此，很多人被泻得天昏地暗。然而，从我自身的经验看，却并非如此，它的副作用非常轻微，比易瑞沙不知舒服了多少，腹痛腹泻的次数也不知少多少。

其实，有些人服用W之所以产生令人害怕的腹泻，并不是该药的本质的必然，而是使用者的人为因素引起。不少使用者或追求工作效率，或不认识BIBW与药用乳糖混合的意义，结果没有严格地精心地将药用乳糖与BIBW粉末充分混合和均匀分散就匆匆灌装胶囊，有的甚至没有把粗大的药颗粒研细并通过80目筛网的网眼，因而造成每粒胶囊里BIBW药粉与药用乳糖扎堆存在，其结果是：当胶囊在胃或肠里崩裂或溶解的时候，胶囊内容物与胃壁或肠壁接触时，BIBW并没有因与4倍的药用乳糖均匀混合而使药浓度稀释4倍，高浓度的药物便产生刺激作用，造成肠道蠕动亢进继而产生腹痛腹泻。另一种情况是，因为BIBW药粉与药用乳糖没有经过充分的分散混合，造成灌装胶囊前的混合粉堆里两种粉末扎堆存在，结果灌装出来的胶囊，可能一粒胶囊里的BIBW远远不足预定的份量，而另一粒胶囊里BIBW却远远超过预定的份量，于是，吃远远超过预定分量的那粒胶囊的那天，胃肠所受的刺激就远远大于其承受能力，腹痛腹泻就自然产生。

还有一点需要注意的，就是选择剂量：当易瑞沙或特罗凯发生耐药病情迅速进展的时候，使用BIBW的剂量必须尽量地大，每天需要65毫克或75毫克；当病情得到控制后并平稳时，可减少一些剂量，55毫克或60毫克即可。因为剂量与腹痛腹泻的程度正相关。

应对BIBW引起的腹痛腹泻，可与应对易瑞沙引起的腹痛腹泻的方法相同；各种措施实行后如果每天腹泻仍超3次，可停药一两天再吃，或减量吃，务必不要因为腹泻而放弃它，因为如它那么优秀的药确实不多。

BIBW不但可用于肺癌，在其他癌的治疗也表现出色，如复发转移的乳腺癌、肝内胆管癌等，只要免疫组化HER-2有表达或EGFR有表达，就可大胆试用。另外，与它同类的新药PF也非常值

得







































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