晚期非小细胞肺癌靶向药物应用策略

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晚期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗，要根据患者的病理类型、分子遗传学特征以及患者的机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展程度、提高生活质量。

对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR基因（表皮生长因子受体，epidermalgrowthfactor

receptor,EGFR）突变和ALK融合基因（间变性淋巴瘤激酶，anaplasticlymphomakinase）检测。如有必要可进行c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-rosoncogene1receptortyrosinekinase,ROS1）基因及RET基因融合，K-RAS基因和BRAF基因VE突变、人类表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2）基因扩增、MET基因高水平扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变检测。

EGFR突变的药物选择

EGFR是NSCLC高频驱动基因，PIONEER研究显示在亚裔和我国肺癌人群中突变率分别为51.4%和50.2%。EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者首选EGFR-TKIs一线治疗。对于这类病人，与标准化疗方案相比，EGFR-TKIs在PFS（肿瘤无进展生存时间）、生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势。一项全部纳入中国患者的IV期临床研究显示，埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的ORR（客观缓解率）为56.3%。

已在中国上市的EGFR-TKIs药物包括吉非替尼（易瑞沙），厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美纳）。第一代EGFR-TKIs应用最长1到2年都会发生耐药，有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测以明确耐药的性质。

EGFR-TKIs获得性耐药的机制复杂，包括EGFR基因TM点突变、MET基因扩增、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K）基因突变、EGFR基因扩增以及小细胞型转化等，其中TM突变是最常见（约50%）的一种突变类型。第三代EGFR-TKI如Osimertinib（商品名Tagrisso，上市前称为AZD），是一种强效口服不可逆的EGFR-TKI，既对主流的EGFR突变有效，同时对由于T突变而对第一代药物耐药的病人也有不错的效果，因此具有取代第一代EGFR-TKIs的潜力。不过遗憾的是，该药目前还未在中国上市。

Osimertinib，商品名Tagrisso

ALK突变的药物选择

ALK融合基因是肺癌领域发现的另一个重要的治疗靶点。在中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率为3%-11%。ALK融合基因阳性患者首选ALK-TKIs一线治疗。克唑替尼是一种口服的ALK-TKIs，对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者有良好的疗效和安全性。

克唑替尼治疗后一段时间后会发生耐药，可选择的新型ALK-TKIs包括色瑞替尼（Ceritinib，商品名Zykadia）和艾乐替尼（Alectinib，商品名Alecensa）。

Alectinib，商品名Alecensa

色瑞替尼对于无论既往是否接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者都具有很好的疗效和安全性。年4月29日美国FDA批准色瑞替尼上市，用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC的治疗。Alecensa对于接受过克唑替尼治疗的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者同样具有很好的疗效，尤其对于脑转移病灶，局部控制率（diseasecontrolrate,DCR）可高达83%。年12月12日美国FDA批准Alecensa上市，用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC的治疗。目前这两个药物还未在中国上市。

Ceritinib，商品名Zykadia

其他潜在的治疗靶点，包括ROS1、HER2、BRAF、VE、cMET等，目前临床研究正在进行当中，鼓励晚期肺癌患者参加相应的临床试验。

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