科学家开发新EZH2抑制剂可有效治疗非小

据现有报道及临床数据，EZH2作为表观遗传学研究的主要新靶点，临床上可能对特定类型的血液瘤和非小细胞肺癌等具有治疗效果。

表观遗传学在真核生物中的变化主要被举例为细胞分化过程中干细胞分化成与胚胎有关的多种细胞这一过程。在分子水平上，表观遗传学调节涉及到共价修饰DNA和包装DNA的蛋白质，例如DNA甲基化和组蛋白甲基化及乙酰化等，但不涉及到基本DNA碱基序列的改变。

在癌症研究中，越来越多的证据表明许多表观遗传学调节蛋白的失调与癌症表观基因组内组蛋白标志的改变有关。这方面研究刺激DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的开发，并且在几种癌症中临床上有效，证明表观遗传学治疗在肿瘤学上的价值。

在肿瘤免疫疗法大潮出现之前，表观遗传学一度被认为是癌症研究的热点领域，目前上市的表观遗传药物以治疗血液癌症的HDAC和DNMT抑制剂为主。研究人员也正在I/II期临床试验中用EZH2抑制剂治疗癌症，主要包括B细胞淋巴瘤和恶性横纹肌样瘤等，主要小分子化合物有CPI-，EPZ-，Tazemetostat，GSK。

甲基转移酶EZH2(enhancerofzestehomolog2)属于PcG家族基因，是PRC2复合物的催化酶活性部位，可催化组蛋白H3第K27位赖氨酸发生三甲基化(H3K27m3)，从而抑制基因转录，在染色体水平调节基因活性。EZH2在胚胎发育时很活跃，成人后活性大大下降，如果过度活跃会限制抑癌基因的转录表达，引发癌症。研究不断揭示，多种肿瘤类型都存在EZH2高表达及突变激活情况，这与肿瘤的发生、进展、侵袭和转移密切相关。

非小细胞肺癌是一种基因高度复杂的癌症，具有多个不同亚型且每个亚型都具有不同的基因突变。具有BRG1突变或EGFR突变的肺癌是标准化疗无效的两个常见亚型。年，发表于Nature的一项研究中，来医院的科学家们发现抑制EZH2对应用化疗药物治疗EGFR和BRG1突变与非突变的非小细胞肺癌具有不同影响。在BRG1失活的肿瘤细胞中，抑制EZH2会影响细胞周期导致肿瘤细胞的凋亡以及对拓扑异构酶II抑制剂的敏感性增加。同时EGFR功能获得型突变的肿瘤细胞，抑制EZH2后对拓扑异构酶II抑制剂的敏感性增加。而在野生型EGFR和BRG1肿瘤细胞中，抑制EZH2会上调BRG1表达导致对拓扑异构酶II抑制剂的抵抗。该文章发现抑制EZH2对化疗药物治疗EGFR和BRG1突变与非突变的非小细胞肺癌具有不同影响，这些研究结果推动了癌症个性化“精确用药”理念的发展，将肿瘤基因检测引导的表观遗传学药物治疗并入其中。

同样是年，美国Wistar研究所于NatureMedicine发表了关于靶向EZH2治疗侵袭性卵巢癌的一项研究，科学家发现在携带ARID1A突变的肿瘤细胞中抑制甲基转移酶EZH2会导致细胞合成致死。ARID1A是一个染色质重塑蛋白，ARID1A在超过50%的卵巢透明细胞癌病人中发生突变，事实上，ARID1A在所有类型的人类癌症中有最高的突变率。然而，到目前为止，还没有靶向这种常见突变的治疗方法。研究人员研究发现抑制EZH2甲基转移酶能够通过合成致死的方式影响ARID1A突变的卵巢癌细胞存活，而在具有正常或未突变ARID1A的实验模型中，卵巢肿瘤生长所受的影响很小。这项研究首次证明了抑制EZH2能够导致ARID1A突变肿瘤的合成致死，因此，抑制EZH2或可成为治疗携带ARID1A突变肿瘤的新治疗策略。

近期，来自哈佛医学院的科学家们在Cancerdiscovery上发表研究成果，他们通过小鼠模型证明高表达EZH2可使正常小鼠发生非小细胞肺癌，EZH2的失调具有致癌性，致癌机制与常见的KRAS，EGFR突变机制不同。同时他们开发出新的EZH2抑制剂JQEZ5可在小鼠体内有效抑制非小细胞肺癌。

该小组科学家们首先将EZH2在小鼠体内高表达，实验最后发现大约45%的小鼠发展成为肺腺癌，证明EZH2可诱导发生癌症。同时，与正常的肺组织相比，对小鼠的肿瘤组织检测发现具有更低的细胞分化水平及更高的Ki67标记(增生标记)。另一方面研究者还发现，与KRAS驱动的小鼠肺癌模型和正常组织相比，EZH2驱动的小鼠模型p-AKT和p-ERK，MEK及mTOR活性更低(图1)，这些结果表明EZH2驱动的致癌机制与KRAS驱动的致癌信号机制在分子水平上存在明显差异。

图1不同驱动癌症模型机制不同

为了确定EZH2是否是非小细胞肺癌治疗潜在的靶点，科学家首先测定EZH2在不同非小细胞肺癌细胞系中表达情况，然后通过细胞增殖抑制实验发现抑制EZH2可有效抑制EZH2高表达细胞系H和H细胞增殖，而对EZH2低表达细胞H等多种细胞不敏感。小鼠体内研究也证实EZH2高表达细胞系对EZH2抑制敏感，对低表达细胞不敏感。因此，EZH2是非小细胞肺癌癌症相关的标记物，高表达EZH2的癌症细胞依赖EZH2存活，抑制EZH2可能是非小细胞肺癌的治疗手段。

科学家随后开发出了一种新的EZH2特异性抑制剂JQEZ5(图2)，体外酶学抑制活性IC50=80nM。随后科学家在H(EZH2低表达)及H(EZH2高表达)细胞上测定其对H3K27甲基化水平影响，发现JQEZ5不影响H的H3K27me3水平，而显著抑制H的H3K27me3水平(图3)，同时体外抑制该细胞生长。小鼠体内药效学研究表明JQEZ5可在EZH2驱动的肺癌模型中有效抑制肿瘤生长(图4)。

图2JQEZ5化学结构

图3JQEZ5抑制H3K27me3

图4JQEZ5抑制肿瘤生长

最近9月份，同样发表于Cancerdiscovery的一项研究显示，来自英国格拉斯哥大学的科学家们在慢性髓系白血病治疗方面又取得重大进展，他们找到新的药物组合可以杀死慢性髓系白血病干细胞。现在慢性髓系白血病的治疗主要使用酪氨酸激酶抑制剂，但是仅接受这种治疗无法达到治愈疾病的效果，只能将疾病的发展控制在比较低的水平。因此许多病人需要终生维持酪氨酸激酶抑制剂治疗，但是这类药物非常昂贵，同时可能引起严重的副作用。他们发现一种EZH2抑制剂EPZ-联合酪氨酸激酶抑制剂可杀死慢性髓系白血病干细胞，因此，EZH2抑制剂可能给慢性髓系白血病患者带来较大受益。

注：本文图片均摘自参考文献

参考文献

1.CM.Fillmoreetal.EZH2inhibitionsensitizesBRG1andEGFRmutantlungtumourstoTopoIIinhibitors.Nature,–()

2.BGBitleretal.SyntheticlethalitybytargetingEZH2methyltransferaseactivityinARID1A-mutatedcancers.NatureMedicine21,–()

3.H.Zhangetal.OncogenicderegulationofEZH2asanopportunityfortargetedtherapyinlungcancer.Cancerdiscovery.Sep;6(9):-

4.MT.socttetal.EpigeneticreprogrammingsensitizesCMLstemcellsto







































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