综述非小细胞肺癌靶向治疗的现状及展望

最近几年，非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗已经有了显著改变，一旦确定患有该病，则必须根据组织学及突变信息进行进一步分类。

对于靶向研究方面的进展，已经可以通过受体的单克隆抗体（mAb）或小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对相关突变进行抑制。

虽然根据经验来说，含铂的二联化疗仍是无基因突变的进展期NSCLC治疗金标准，但靶向治疗已经显著改善了患者的预后及生活质量。

来自澳大利亚的Chan及Hughes两位教授在近期的TranslationalLungCancerResearch发表文章，就NSCLC靶向治疗相关问题进行了综述，就NSCLC中已确定的驱动突变主要类型、相关靶向治疗进行探讨，并对未来进行展望。

概述

NSCLC不是一个独立的病变，而实际是多种我们正在阐明和了解的、具有独特分子标记的病理状态。广义说来，主要亚型有肺腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。

这种分类仅适用于无驱动突变的进展期NSCLC细胞毒性药物化疗选择，如腺癌中培美曲塞效果好，组织学类型为鳞癌的患者要考虑贝伐单抗的不良反应。

但目前对NSCLC的合理治疗，需对肿瘤进行预测性及预后性标志物的筛查，以帮助预测靶向治疗敏感性、并估测预后。

对于NSCLC来说，近年来大部分成就在于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂及克唑替尼分别成功的抑制了EGFR的突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）的异常融合。

靶向药物目前已经进行合理设计，以抑制导致序贯性临床表现的特定突变。

NSCLC中的信号通路靶点

NSCLC的组织学分类中，不管是传统分法、还是现在简化的分法，都包括腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。高达60%的腺癌、50-80%的鳞癌中具有已知的肿瘤性驱动突变（图1）。

这类受体或蛋白激酶的突变可导致涉及多条信号通路的复杂级联反应（图2）。最终，导致不受调控的生长、增生及存活。

图1.NSCLC组织学分类及相关突变

图2.NSCLC中分子通路及潜在靶点概述（引自Alamgeer等）

成功靶向治疗包括对上调通路的识别、以及通过小分子抑制剂或受体单克隆抗体对其进行抑制。NSCLC中研究最深入的就是EGFR及其下游通路间的相互作用。

表皮生长因子受体

表皮生长因子受体（EGFR、或ErbB1、HER1）属于受体酪氨酸激酶家族，可触发一系列信号通路，导致细胞生长、增殖及存活。这类通路包括RAS-RAF-MEK-ERK或MAPK通路及PI3K-AKT-mTOR通路。

导致EGFR激活的主要机制有三种：恶性细胞中EGFR表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中EGFR活性突变。高达40%-80%的NSCLC中EGFR过表达，因此是一个大有潜力的转化治疗靶点。不过，后来发现EGFR较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。

两个最常见的突变是19号外显子缺失（60%）及位点处亮氨酸被精氨酸取代产生的LR错义替换（35%），导致受体失去配体结合从而构成性活化。突变的EGFR可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗体（如西妥昔单抗）来抑制。

吉非替尼和厄洛替尼均为第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，二者均为EGFR中酪氨酸激酶结构域ATP的可逆性竞争抑制剂，从而导致下游通路的阻断。早期对未经选择的患者进行EGFR酪氨酸激酶抑制剂试验，那时还不知道现在已知的这些临床及分子预测标记。

试验完成后，亚组分析发现与效果有关的特征有组织学为腺癌、亚洲裔人群、无吸烟史。对酪氨酸激酶抑制剂有效患者的组织学标本进行分子检测，发现EGFR的体细胞活性突变支持该药有效。

EGFR突变的比例在不同种族各异，亚洲人群高达50%的腺癌具有EGFR的活性突变，而白种人则仅为10-15%。不过，目前还没有可靠的临床表现或特征可以准确预测EGFR突变，因此所有肿瘤均应进行突变检查。

1.EGFR突变的NSCLC

过去十年里，NSCLC治疗方案中最显著的改变可能就是EGFR酪氨酸激酶抑制剂用于具有EGFR靶向性驱动突变患者一线治疗了。

这方面的标志性研究就是易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）了，该研究对东亚国家例未曾治疗过的IIIB或IV期腺癌随机分为吉非替尼或卡铂加紫杉醇化疗组。

结果发现12个月时的无进展生存（PFS）在吉非替尼组要显著优于化疗组。EGFR活性突变患者应用吉非替尼时的无进展生存更要显著长于应用化疗者。相反，EGFR野生型患者对化疗的反应性更好。

First-SIGNAL研究也在不吸烟的腺癌患者中验证了上述结论：该研究对一线应用化疗及吉非替尼进行了比较，总的无进展生存未见显著差异，但在回顾吉非替尼组患者时发现，EGFR活性突变确实可以预测总有效率（ORR）更好、无进展生存显著延长。

后来还有研究对EGFR突变NSCLC患者、而不像较早研究那样仅从大量临床指标来选择患者进行了吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼与化疗间的比较，发现一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗患者的总有效率、无进展生存及生活质量均比化疗者要好。

因此，前述的预测性生物学标记现在已经成为标准，并且如果EGFR具有活性突变则应将EGFR酪氨酸激酶抑制剂用作一线治疗。不过，对易瑞沙泛亚洲研究的长期随访表明，EGFR酪氨酸激酶抑制剂用于一线治疗无总生存获益的原因很可能是由于进展后的广泛影响所致。

目前，尚未发表直接比较一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂效果的头对头试验（即非安慰剂对照试验）。

一般说来，这类制剂的效果类似，因此选择药物时需根据不良作用、用药时的临床表现而定。已有研究直接比较了阿法替尼与吉非替尼用于EGFR突变腺癌一线治疗。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂辅助用于可切除的I至III期NSCLC仍未确定。术后做或不做化疗时辅助应用厄洛替尼、尤其是用于EGFR突变者的研究，仍在进行中，年有望完成研究（临床试验编号NCT）。由于此前的研究对于未经筛选的患者辅助应用吉非替尼证实无效，因此该研究的数据尤其令人感兴趣。

2.EGFR野生型及EGFR状态未知的进展期NSCLC

大部分肿瘤无EGFR活性突变（称之为野生型），因此这类人群中酪氨酸激酶抑制剂的作用有争议。就一线治疗来说，根据IPASS及TORCH研究结果，相关指南均禁止一线应用酪氨酸激酶抑制剂。

对于二线治疗来说，TAILOR试验比较了厄洛替尼和多西紫杉醇在EGFR野生型肿瘤中的应用。所有的研究目标如总有效率、无进展生存、总生存（OS）方面，多西紫杉醇组均优于厄洛替尼组。这支持仍将细胞毒性化疗药物作为无靶向驱动突变NSCLC患者的首选治疗方案。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂加入标准的含铂二联化疗方案，是否可改善预后？关于该问题有四项研究。INTACT1及INTACT2







































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