9291说明书

肺癌最新靶向药AZD使用说明书

英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）在研肺癌新药Tagrisso（omisertinib，AZD）用于对表皮细胞生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有抵抗的EGFRTM突变阳性、手术无法治愈的或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

　　据估计，约30-40%的亚洲复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在确诊时携带EGFR突变，高达2/3的患者在接受当前已上市EGFR-TKI治疗后病情进展产生TM耐药突变，治疗选择十分有限。而Tagrisso将为这类患者提供一种重要的治疗选择，该药可同时靶向参与肿瘤发生的EGFR突变及TM耐药突变，后者使肿瘤对现有EGFR-TKI药物产生抵抗。

　　1适应证和用途

　　TAGRISSO是适用为the治疗of患者有转移表皮生长因子受体(EGFR)用一个FDA-批准的测试检出的TM突变-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，患者对用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗已或后进展。

　　此适应证是在加快审批程序下根据对肿瘤反应率和反应时间批准的[见临床研究(14)]。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的确证和描述。

　　2剂量和给药方法

　　2.1患者选择

　　用TAGRISSO开始治疗前确证在肿瘤标本中存在TMEGFR突变[见适应证和用途(1)和临床研究(14)]。关于FDA-批准为检测TM突变测试信息在 　　2.2推荐剂量方案

　　TAGRISSO的推荐剂量是80mg片一天1次直至疾病进展或不可接受毒性。TAGRISSO可有或无食物被服用.

　　如缺失一剂TAGRISSO。不要组成缺失剂量和服用如时间表下一次剂量。

　　2.3有吞咽固体困难的患者的给药

　　只用非碳酸水分散片在4汤匙(约50mL)。搅拌直至片被完全分散和立即吞咽或通过鼻咽管给予。制备期间不要压碎，热，或超声。用4至8盎司水冲洗容器和立即饮或通过鼻咽管给予[见临床药理学(12.3)].

　　2.4对不良反应剂量调整

　　3剂型和规格

　　80mg片：米色，椭圆形和双凸片在一侧标记有“AZ80”和反面平坦。

　　40mg片：米色，圆和双凸片在一侧标记有“AZ40”和反面平坦。

　　4禁忌证

　　无。

　　5警告和注意事项

　　5.1间质性肺疾病/肺炎

　　跨越临床试验，TAGRISSO治疗患者(n=)发生在3.3%(n=27)间质性肺病(ILD)/肺炎；0.5%(n=4)是致命性。

　　不给TAGRISSO和及时研究在任何存在呼吸症状恶化可能指示ILD患者(如，呼吸困难，咳嗽和发热)。如确证ILD永久地终止TAGRISSO[见剂量和给药方法(2.4)和不良反应(6)]。

　　5.2QTc间期延长

　　在用TAGRISSO治疗患者中发生校正心率QT(QTc)间期延长。在研究1和研究2的患者，发现1例患者(0.2%)有QTc大于msec，和11例患者(2.7%)有从基线QTc增加大于60msec[见临床药理学(12.2)]。

　　在研究1和2中，有基线QTcmsec或更大患者被排除。在有先天性长QTc综合症，充血性心力衰竭，电解质异常，或服用已知延长QTc间期患者进行定期监视ECGs和电解质。发生QTc间期延长与威胁生命心律不齐的体征/症状患者永久地终止TAGRISSO[见剂量和给药方法(2.4)]。

　　5.3心肌病变

　　跨越临床试验，心肌病变(被定义为心衰，肺水肿，射血功能减低或应激心肌病变)TAGRISSO治疗患者(n=)发生1.4%(n=11)；0.2%(n=2)为致命性。

　　在研究1和研究2中，左室射血功能(LVEF)下降10%和在2.4%(9/)有基线和至少1次随访LVEF评估患者发生下降至50%。

　　TAGRISSO的开始前和然后当用治疗在3个月间隔通过超声心动图或多闸门式造影(MUGA)扫描评估LVEF。如射血分量从治疗前值减低10%和是低于50不给用TAGRISSO治疗。对在4周内不解决症状性充血性心衰或持续，无症状LV功能障碍，永久地终止TAGRISSO[见剂量和给药方法(2.4)]。

　　5.4胚胎-胎儿毒性

　　根据来自动物研究数据和其作用机制，当给予一位妊娠妇女TAGRISSO可能致胎儿危害。在动物生殖研究中，当早期发育期间给予在剂量暴露为人推荐剂量暴露的1.5倍时osimertinib致植入后胎儿流产。当雄性在处理前与未处理雌性交配，在血浆暴露为患者在80mg剂量水平观察到暴露的约0.5-倍水平时有在植入前胚胎丢失有增加。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

　　忠告生殖潜能女性用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕。忠告有生殖潜能女性伴侣男性对最后剂量后共4个月使用有效避孕[见在特异性人群中使用(8.1)，(8.3)和临床药理学(12.3)]。

　　6不良反应

　　在说明书其他节更详细讨论以下不良反应：

　　间质性肺疾病/肺炎[见警告和注意事项(5.1)]

　　QTc间期延长[见警告和注意事项(5.2)]

　　6.1临床研究经验

　　因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

　　下面描述数据反映暴露至TAGRISSO(80mg每天)在两项单臂研究，研究1和研究2中例有EGFRTM突变-阳性非小细胞肺癌接受以前EGFRTKI治疗患者。患者有一个过去ILD或辐射肺炎医疗史需要甾体治疗，严重心律不齐或基线QTc间期大于ms从研究1和研究2被排除。患者基线和疾病特征为：中位年龄63岁，13%患者为≥75岁，女性(68%)，白种人(36%)，亚裔(60%)，转移(96%)，脑转移部位(39%)，世界卫生组织(WHO)性能状态0(37%)或1(63%)，1以前线治疗[只有EGFR-TKI治疗，二线，化疗未治疗过(31%)]，2或更多以前线治疗(69%)。例患者中，例患者被暴露至TAGRISSO共至少6个月;97例患者被暴露至共至少9个月;但是没有患者被暴露至TAGRISSO共12个月。

　　在研究1和2中，在TAGRISSO-治疗患者观察到最常见(20%)不良反应(所有级别)是腹泻(42%)，皮疹(41%)，干皮肤(31%)，和指甲毒性(25%)。用TAGRISSO治疗患者剂量减低发生4.4%。最频繁不良反应导致剂量减低或中断是：心电图QTc延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。报道严重不良反应在2%或更多患者为肺炎和肺栓塞。用TAGRISSO治疗有4例患者(1%)发生ILD/肺炎致命性不良反应。其他致命性不良反应发生超过1例患者包括肺炎(4例患者)和CVA/脑出血(2例患者)。在5.6%用TAGRISSO治疗患者由于不良反应发生终止治疗。导致终止最频不良反应为ILD/肺炎和脑血管意外/梗死。

　　表2和3总结在TAGRISSO-治疗患者观察到常见不良反应和实验室异常。

　　用TAGRISSO治疗患者发生在2%或更多另外临床上显著不良反应包括脑血管意外(2.7%)。

　　7药物相互作用

　　未曽用TAGRISSO与CYP酶和转运蛋白的抑制剂，诱导剂或底物进行药物相互作用研究。

　　7.1其他药物对Osimertinib的影响

　　强CYP3A抑制剂

　　避免TAGRISSO与强CYP3A抑制剂的同时给药，包括大环内酯类抗生素(如，泰利霉素[telithromycin])，抗真菌药(如，意曲康唑[itraconazole])，抗病毒药(如，利托那韦[ritonavir])，奈法唑酮[nefazodone]，因为强CYP3A抑制剂的同时使用可能增加osimertinib血浆浓度。如无其他另外存在，严密监视患者对TAGRISSO的不良反应[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。

　　强CYP3A诱导剂

　　避免TAGRISSO与强CYP3A诱导剂的同时给药(如，苯妥英钠[phenytoin]，利福平[rifampicin]，卡马西平[carbamazepine]，圣约翰草[St.John’sWort])因为强CYP3A诱导剂可能减低osimertinib血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。

　　7.2Osimertinib对其他药物的影响

　　避免的同时给药TAGRISSO与药物是CYP3A，乳癌耐药性蛋白(BCRP)，与CYP1A2有狭窄治疗指数的敏感底物，包括但不限于芬太尼[fentanyl]，环孢霉素[cyclosporine]，奎尼丁[quinidine]，麦角生物碱[ergotalkaloids]，苯妥英钠，卡马西平，因为osimertinib可能增加或减低这些药物的血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。

　　8在特异性人群中使用

　　8.1妊娠

　　风险总结

　　根据来自动物研究数据和其作用机制，当给予妊娠妇女TAGRISSO可能致胎儿危害。对TAGRISSO在妊娠妇女使用没有可得到数据。妊娠大鼠给予osimertinib在血浆暴露为推荐人剂量1.5倍时伴随胚胎致死和减低[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

　　在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

　　数据

　　动物数据

　　当胚胎植入前至器官形成期结束时(怀孕第2-20天)给予妊娠大鼠在剂量20mg/kg/day，产生血浆暴露约临床暴露的1.5倍，osimertinib致植入后丢失和早期胚胎死亡。当从植入至硬腭闭合(怀孕第6至16天)给予妊娠大鼠在剂量1mg/kg/day和以上(患者在的推荐剂量80mg观察到AUC的0.1-倍)，观察到在被治疗窝中相对于同时对照胎儿畸形和变异率模棱两可的增加。当在器官形成期至哺乳第6天给予至妊娠母兽在剂量30mg/kg/day，osimertinib致整窝丢失和产后死亡增加。在相同时间阶段在剂量给予osimertinib20mg/kg/day导致产后新生畜死亡增加以及在出生时均数仔畜在哺乳第4和6天间体重幅度增加。

　　8.2哺乳

　　风险总结

　　没有对osimertinib在人乳汁中存在，theeffectsofosimertinib对哺乳喂养婴儿或对乳汁产生的影响的数据。怀孕期间和早期哺乳给予大鼠是伴随不良效应，包括减低生长速率和新生畜死亡[见在特异性人群中使用(8.1)]。因为在对哺乳喂养婴儿来自osimertinib严重不良反应潜能，忠告正在哺乳妇女用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养。

　　8.3生殖潜能女性和男性

　　避孕

　　女性

　　忠告生殖潜能女性用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕[见在特异性人群中使用(8.1)]。

　　男性

　　忠告有生殖潜能女性伴侣男性患者TAGRISSO期间和最后剂量后共4个月使用有效避孕[见非临床毒理学(13.1)]。

　　不孕不育

　　根据动物研究，在生殖潜能雌性和雄性TAGRISSO可能损害生育力。不知道这个对生育力影响是否可逆性[见非临床毒理学(13.1)].

　　8.4儿童使用

　　尚未确定在儿童患者中TAGRISSO的安全性和有效性。

　　8.5老年人使用

　　在例患者的TAGRISSO临床试验中例(45%)是65岁和以上，和54例患者(13%)是75岁和以上。根据年龄未观察到有效性中总体差别。开拓性分析提示65岁或以上患者当与比65岁年轻患者比较3和4级不良反应发生率较高(32%相比25%)和对不良反应调整更频(23%相比17%)。

　　8.6肾受损

　　未进行专门临床研究评价肾受损对osimertinib药代动力学的影响。根据群体药代动力学分析，在有轻度[肌酐清除率(CLcr)60-89mL/min]或中度(CLcr30-59mL/min)肾受损患者建议无剂量调整。对有严重肾受损患者(CLcr30mL/min)或肾病终末期没有TAGRISSO的推荐剂量[见临床药理学(12.3)]。

　　8.7肝受损

　　未进行专门临床研究评价肝受损对osimertinib药代动力学的影响。根据群体药代动力学(PK)分析，在有轻度肝受损患者[总胆红素正常的上限(ULN)和AST1至1.5倍ULN间或总胆红素1.0至1.5倍ULN间和任何AST]建议无剂量调整。对有中度或严重肝受损患者对TAGRISSO无推荐剂量[见临床药理学(12.3)]。

　　11一般描述

　　Osimertinib是一种为口服给药激酶抑制剂。对甲磺酸osimertinib分子式是C28H33N7O2?CH4O3S，而分子量为g/mol。化学名是N-(2-{2dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2yl]amino}phenyl)prop-2-enamide甲磺酸盐。

　　见TAGRISSO片含40或80mgosimertinib，分别等同于47.7和95.4mgosimertinib甲磺酸盐。在片芯中无活性成分是甘露醇，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酰富马酸钠。片涂层由聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石，氧化铁黄，氧化铁红和氧化铁黑组成。

　　12临床药理学

　　12.1作用机制

　　Osimertinib是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，它可逆地结合致某些突变体形式EGFR(TM，LR，和外显子19缺失)在浓度比野生型较低约9-倍。在培养细胞中和动物肿瘤移植模型，osimertinib表现出对NSCLC系窝藏EGFR-突变(TM/LR，LR，TM/外显子19缺失，和外显子19缺失)和，至较低程度，野生型EGFR扩增抗肿瘤活性。在osimertinib口服给药后血浆中曾被鉴定两种药理学上-活性代谢物(AZ和AZ在母体约10%循环)与osimertinib有相似抑制性图形。AZ显示与osimertinib相似效力，而AZ显示对外显子19缺失和TM突变体(约8-倍)和野生型(约15-倍)EGFR的效力。在体外，osimertinib在临床相关浓度还抑制HER2，HER3，HER4，ACK1，和BLK的活性。

　　12.2药效动力学

　　心脏电生理学

　　在研究2中例接受TAGRISSO80mg每天患者评估osimertinib的QTc间期延长潜能。一项在稳态时QTcF数据趋势中央分析显示从基线最大均数变化为16.2(双侧的90%可信区间(CI)的上限17.6)msec。在研究2一项在一个剂量osimertinib80mg药代动力学/药效学分析提示一个浓度-依赖性QTc间期延长14msec(双侧90%CI的上限：16msec)。

　　12.3药代动力学

　　跨越20至mg剂量范围即，0.25至3倍推荐剂量)在口服给药后Osimertinib的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)和血浆峰浓度(Cmax)呈剂量正比例增加和表现线性药代动力学(PK)。

　　TAGRISSO口服每天1次给药导致约3-倍积蓄与在给药后15天实现稳态暴露。在稳态时，Cmax与Cmin(最低浓度)比值为1.6-倍。

　　吸收

　　Osimertinib至Cmax达峰中位时间为6小时(范围3-24小时)/

　　一个20mgTAGRISSO片与一个高-脂肪，高-热量餐(含约58克脂肪和卡路里)给药后，osimertinib的Cmax和AUC与空腹条件比较分别增加14%和19%。

　　分布

　　Osimertinib稳态时均数分布容积(Vss/F)为L。Osimertinib的血浆蛋白结合是可能高度根据其物理化学性质。

　　消除

　　Osimertinib血浆浓度随时间减低和osimertinib半衰期的群体估算均数半衰期为48小时，而口服清除率(CL/F)为14.2(L/h)。

　　代谢

　　在体外Osimertinib的主要代谢途径是氧化(占优势CYP3A)和去烷基化。口服给予TAGRISSO后曽鉴定两个药理学上活性代谢物(AZ和AZ)。在稳态时各代谢物(AZ和AZ)的几何均数暴露(AUC)为osimertinib的暴露约10%。

　　排泄

　　Osimertinib是主要地在粪中被消除(68%)和在尿中较低程度(14%)。未变化osimertinib占消除的约2%。

　　特殊人群

　　根据年龄。性别，民族，体重，吸烟状态，轻度(CLcr60-89mL/min)或中度(CLcr30-59mL/min)肾受损，或轻度肝受损(总胆红素

　　药物相互作用

　　其他药物对TAGRISSO的影响：

　　强CYP3A抑制剂：未进行强CYP3A抑制剂存在TAGRISSO临床研究评价[见药物相互作用(7.1)]。

　　强CYP3A诱导剂：未进行存在强CYP3A诱导剂临床研究评价TAGRISSO[见药物相互作用(7.1)]。

　　胃酸减低药物：单次80mgTAGRISSO片后40mg奥美拉唑[omeprazole]给药共5天同时给药，对osimertinib的暴露没有影响。

　　Osimertinib对其他药物的影响：

　　CYP代谢途径：Osimertinib在体外是一个CYP3A竞争性抑制剂，但不是CYP2C8，1A2，2A6，2B6，2C9，2C19，2D6和2E1。Osimertinib诱导CYP3A4(孕环烷X依赖)和CYP1A2酶。

　　转运蛋白系统：根据体外研究，osimertinib是一个P-糖蛋白底物和BCRP和不是OATP1B1和OATP1B3的底物。在体外Osimertinib是BCRP的一个抑制剂和不抑制P-糖蛋白，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，MATE1，MATE2K和OCT2。

　　13非临床毒理学

　　13.1癌发生，突变发生，生育力受损

　　未曽用osimertinib进行致癌性研究。在体外和体内试验Osimertinib不致遗传损伤。

　　根据动物中研究，用TAGRISSO治疗可能损伤雄性生育力。在大鼠和犬暴露于osimertinib共1个月或更多在睾丸存在退行性变化，在大鼠中有可逆性证据。对大鼠给予osimertinib共约10周后在剂量40mg/kg，在暴露在患者的推荐剂量80mg观察到AUC暴露的0.5-倍时，有雄性生育力减低显示为与被治疗雄性在交配的未治疗雌性中植入前丢失增加。

　　未曽进行非临床雌性生育力研究。在重复剂量毒性研究中，在大鼠暴露于osimertinib共1个月或更多，患者推荐剂量80mg观察到AUC暴露的0.3-倍时见到在卵巢中动情间期，黄体退行性变性和在子宫和阴道上皮变薄的组织学证据。给药后1个月卵巢中见到的发现表现出可逆性的证据。

　　14临床研究

　　在两项多中心，单臂，开放临床试验，研究1和研究2，在有转移EGFRTM突变-阳性NSCLC患者对以前全身治疗已进展，包括一种EGFRTKI证实TAGRISSO的疗效。所有患者都被要求被cobas?EGFR突变测试检出EGFRTM突变-阳性NSCLC和接受TAGRISSO80mg每天1次。两项试验主要疗效结局测量是由盲态独立中央评审(BICR)按照RECISTv1.1评价的客观反应率(ORR)，反应时间(DOR)是一附加结局测量。

　　研究1人群特征是：中位年龄62岁(范围37至89)，女性(66%)，白种人(38%)，亚裔(58%)，永未吸烟者(67%)，世界卫生组织(WHO)性能状态0(34%)或1(66%)，腺癌组织学(97%)，1以前线治疗[仅EGFR-TKI治疗，二线，化疗未治疗过](30%)，2或更多以前线治疗(70%)。胸外部位转移包括肝(32%)，骨(51%)，和脑(37%)。体细胞EGFR突变除了TM是外显子19缺失(71%)，LR(25%)，GX(2%)，和SI(2%)。

　　研究2人群特征是中位年龄64岁(范围35至88)，女性(70%)，白种人(34%)，亚裔(63%)，永未吸烟者(76%)，世界诶卫生组织(WHO)性能状态0(40%)或1(60%)，腺癌组织学(95%)，只有1次以前线治疗[EGFR-TKI治疗，二线，化疗未治疗过](32%)，2或更多以前线治疗(68%)。胸部外部位转移包括肝(26%)，骨(43%)，和脑(41%)。体细胞EGFR突变除了TM是外显子19缺失(65%)，LR(32%)，GX(2%)，和SI(1%)。

　　表4总结来自研究1和研究2被BICR的疗效结果。患者的多数(96%)有被确证的客观反应率已进行反应范围从1.1至5.6个月对研究1中位随访时间4.2个月和对研究2为4.0个月。

　　在研究1分开的剂量发现部分，63例有中央确证TM阳性的患者NSCLC用以前全身治疗进展，包括被给予一种EGFRTKITAGRISSO80mg。在这些患者中，BICR-确证客观反应率为51%(32/63)和从首次记录反应的中位反应时间为12.4个月。

　　16如何供应/贮存和处置

　　80mg片：米色，椭圆形和双凸片在一侧标记有“AZ80”和反面平坦和可得到30片瓶(NDC--30)。

　　40mg片：米色，圆和双凸片在一侧标记有“AZ40”和反面平坦和可得到20片瓶(NDC--30)。

　　贮存TAGRISSO瓶在25°C(77°F)。外出允许至15-30°C(59-86°F)[见USP控制室温]。