NCCN指南急性髓系白血病2015

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NCCN的AML专家组每年聚集一次更新急性髓系白血病（AML）成人患者的诊断和治疗建议。这些建议是基于对最近发表的导致治疗显著改善或出现可能有诊断价值的生物因子新信息的临床试验的综述。最近几年取得的最大进步是APL患者的治疗，它作为理解疾病生物学怎样诱导治疗的典范。（指南全文）

大多数AML的初始治疗决策是根据年龄，先前的脊髓发育不良或细胞毒疗法和体能状态决定的。尽管染色体组型和分子标记是无病生存率（DFS）预后的有力预测因素，但是大多数情况下，在获得这一信息之前已经开始进行诱导化学疗法了。传统化学诱导疗法的目的是使白血病负担显著降低并恢复正常的造血功能。

建议AML患者的诱导化学疗法以60岁作为治疗分界点。这是根据不利细胞遗传学和先前脊髓发育不良发生率高，60岁以上患者的多药耐药性发生率高，合并症发生频率增加，身体状况影响患者耐受密集疗法的能力。因为年轻患者的完全缓解率很少超过70%，而老年患者很少超过50%，包含两个患者群的创新性实验有很大机遇。因此，该指南包含了分别给予≥60患者和60岁患者的建议。

60岁AML患者的治疗

诱导疗法

治疗60岁患者的标准诱导疗法是基于阿糖胞苷为支柱加蒽环霉素，在过去的25年里这种疗法稍微有一些改变。历史上，大多数大型合作组试验中，柔红霉素是最常用的蒽环霉素，剂量为45-60mg/m2，共3天。去甲氧基柔红霉素的细胞内保留时间较长，使用剂量为12mg/m2/天，共3天，其缓解率较可观，很少有患者在达到缓解15天后需要额外的治疗。大多数输注阿糖胞苷和蒽环霉素的大型合作组试验中，≤50岁患者的CR率范围都在60%-70%之间。一项大型随机III期ECOG研究报道，使用柔红霉素90mg/m2/天，共3天（n=）对比剂量45mg/m2/天，共3天（n=）治疗以前未经治疗的60岁的AML患者，CR率（71%vs.57%；P0.）和中位OS（24vs.16个月；P=0.）显著增加。

根据亚组分析，大剂量柔红霉素的生存获益仅限于具有良好和中度风险细胞遗传学的患者（中位OS,34vs.21个月；P=0.）和小于50岁的患者（OS,34vs.19个月；P=0.）。具有不利细胞遗传学的患者生存预后较差，两个治疗组的中位OS仅10个月。一项欧洲试验比较了去甲氧基柔红霉素12mg/m2/天，共3或4天，对比柔红霉素80mg/m2/天，共3天，治疗50-70岁的患者，CR率分别为83%和70%（P=0.）。两组的复发率，EFS或OS结果无差别。据NCCNAML专家组所说，输注阿糖胞苷标准剂量（–mg/m2，持续输注）7天，联合去甲氧基柔红霉素（12mg/m2，共3天）或剂量逐渐增加的柔红霉素（90mg/m2，共3天）是1类建议。

最近一项系统性回顾和系统分析根据来自29项随机对照试验的数据，比较了去甲氧基柔红霉素和柔红霉素的疗效。去甲氧基柔红霉素的缓解失败率低于柔红霉素（RR,0.81；95%CI,0.66–0.99；P=0.04），但是早期死亡或总死亡率无差别。另外，只有柔红霉素和去甲氧基柔红霉素的剂量比小于5时才可获益。较大剂量的柔红霉素（定义为90mg/m2/天，共3天，或50mg/m2/天，共5天）对比较低剂量的柔红霉素时，缓解失败率和总死亡率降低（RR,0.83；95%CI,0.75–0.93；P0.）。大剂量柔红霉素和去甲氧基柔红霉素的5年生存率都在40%-50%之间。

来自波兰成人白血病小组的一项III期随机试验评估了在柔红霉素和阿糖胞苷的诱导疗法中加入嘌呤类似物，治疗≥60岁的以前未经治疗AML患者（n=）的有效性和安全性。在这项研究中，患者随机分为以下治疗组：柔红霉素和阿糖胞苷（柔红霉素60mg/m2/天，共3天，阿糖胞苷mg/m2，持续输注7天；DA组）；DA加克拉屈滨（5mg/m2/天，共5天；DAC组）；DA加氟达拉滨（25mg/m2/天，共5天；DAF组）。诱导之后达到PR的患者接受第二疗程的指定诱导疗法。缓解后疗法与第三组相同。诱导后达到CR的患者接受一个疗程的巩固疗法——中剂量阿糖胞苷（1.5g/m2，第1–3天）和米托蒽醌（10mg/m2，第3–5天），随后接受一个疗程的HiDAC（2g/m2/12小时，第1,3,5天）。第三组相同比例的患者继续进行异体HCT。

与DA组相比，DAC组诱导后的CR率显著较高（67.5%vs.56%；P=0.01），而且OS得到改善（24个月vs.14个月；3年OS,45%vs.33%；P=0.02）。根据亚组分析，DAC组的OS率显著改善发生于≥50岁的患者——初始WBC计数≥50×/L的患者和具有高危染色体组型的患者。DAF组在CR率（59%）或OS（中位，16个月；3年OS率，35%）方面没有显著改善，但是，在亚组分析中，与DA组相比，DAF治疗高危染色体组型患者得到显著改善。治疗组的血液学毒性和其它不良反应发生率相似。这项随机试验显示，在标准诱导疗法中加入克拉屈滨可改善≤60岁AML患者的CR率和OS。NCCNAML专家组将这一疗法列入另一个1类治疗选择。

对于心脏功能受损的患者，研究者已经发表了其它联合非蒽环霉素药物（比如氟达拉滨或拓扑替康）和阿糖胞苷的疗法。

HiDAC疗法仍然是一种复杂的治疗选择。但是，来自EORTC-GIMEMAAML-12试验的最新研究显示HiDAC（3g/m2/12小时，第1,2,5,7天）改善46岁患者的预后。这项研究纳入名年龄15-60岁的患者，将其随机分为两个治疗组，HiDAC和标准剂量阿糖胞苷（SDAC；mg/m2/天，持续输注10天）。两组都接受柔红霉素（50mg/m2/天，第1,3,5天）和依托泊苷（50mg/m2/天，第1-5天）。中位随访6个月，显示OS接近统计学意义（HiDAC,42.5%vs.SDAC,38.7%；P=0.06），当以46岁为分界点进行分组时，年轻患者组（HiDAC,51.9%vs.SDAC,43.3%；P=0.）比老年患者组（HiDAC,32.9%vs.SDAC,33.9%；P=0.91）获益较好。

其它HiDAC获益人群为高危患者，包括细胞遗传学风险差的患者和/或FLT3-ITD突变或继发性AML患者。HiDAC（12.4%）对比SDAC（0.5%）除了结膜炎（2-3级）增加，其它3/4级不良反应无显著增加。不良反应发生率相同（SDAC,67.6%vs.HiDAC,66.2%）。达到CR的患者接受一个柔红霉素和阿糖胞苷（mg/m2/12小时，共6天）巩固疗程，随后接受干细胞移植。

2个大型合作组试验曾探索诱导期间的HiDAC疗法。在澳大利亚白血病研究组试验中，60岁的患者（N=）随机接受HiDAC（3g/m2/12小时，第1,3,5,7天，总剂量为24g/m2）或标准阿糖胞苷疗法（mg/m2/天，持续输注7天）；两组患者都接受柔红霉素（50mg/m2，第1–3天）和依托泊苷（75mg/m2/天，共7天）。两组的CR率相同（71%vs.74%），而HiDAC组的5年RFS率显著较高（48%vs.25%；P=0.）。两个治疗组的患者都接受2个疗程的标准剂量阿糖胞苷，柔红霉素和依托泊苷作为巩固疗法。大剂量组的中位缓解持续时间为45个月，而标准治疗组为12个月。但是，HiDAC组的治疗相关发病率和死亡率较高；大剂量组和标准组的5年OS率分别为33%和25%。

在大型SWOG研究中，65岁的患者随机接受HiDAC（2g/m2/12小时，共6天，总剂量为24g/m2；接受大剂量之前，50岁的患者初始随机接受3g/m2，考虑到毒性问题，随后调整为接受2g/m2剂量）或标准剂量阿糖胞苷（mg/m2/天，共7天）；两组患者都接受柔红霉素（45mg/m2/天，共3天）。HiDAC组患者接受第二个大剂量疗程作为巩固疗法，而标准剂量组的患者随机接受2个疗程的标准剂量阿糖胞苷或1个疗程的HiDAC加柔红霉素。

两组的CR率相似，大剂量组和标准剂量组中50岁的患者CR率分别为55%和58%，两组50-65岁患者的CR率分别为45%和53%。两组4年的DES率（对于达到CR的患者）和OS率（对所有患者）无明显差别。HiDAC诱导疗法的治疗相关死亡率（50岁患者为14%vs.5%；50-65岁患者为20%vs.12%；P=0.）和≥3级神经病学毒性发生率（50岁患者为8%vs.2%；50-65岁患者为5%vs.0.5%；P0.0）较高。

对于年龄50岁的患者，HiDAC巩固疗法与标准剂量疗法的治疗相关死亡率（2%vs.0%）和≥3级神经病学毒性（2%vs.0%）相似。50岁的患者初始接受HiDAC剂量3g/m2作为诱导疗法，其治疗相关死亡率（10%vs.5%）和≥3级神经病学毒性发生率（16%vs.2%）高于接受标准剂量的患者。相应的，50岁的患者接受HiDAC剂量3g/m2作为巩固疗法，其治疗相关死亡率（4%vs.0%）和≥3级神经病学毒性发生率（16%vs.0%）高于接受标准剂量的患者。

在SWOG试验中，与接受标准剂量诱导和巩固疗法（34%和24%）或标准诱导和大剂量巩固疗法（23%和14%）相比，接受HiDAC诱导和巩固疗法的较年轻患者（50岁）在第4年的OS和DFS率（52%和34%）最好。但是HiDAC诱导组中，达到CR而没有继续进行巩固治疗的患者比例高达两倍。HiDAC可增加神经毒性和肾功能不全的风险；因此，患者接受这种疗法时必须密切监测其肾脏和神经功能。在CALGB试验中，接受标准剂量诱导疗法和4个疗程HiDAC巩固疗法（3g/m2/12小时，第1,3,5天）的≤60岁的患者亚组（n=）4年的DFS率为44%。所有接受HiDAC的患者治疗相关死亡率和严重神经毒性发生率分别为5%和12%。

因为在SWOG试验中，包含HiDAC诱导疗法和2个疗程HiDAC巩固疗法的大剂量组OS预后（4年OS率为52%，患者年龄50岁），与CALGB试验中标准剂量输注阿糖胞苷诱导疗法加4个疗程HiDAC巩固疗法的OS预后（4年OS率为52%，患者年龄≤60岁）相似，因此，HiDAC在临床试验之外诱导阶段的使用仍存在争议。使用大剂量还是使用标准剂量的阿糖胞苷作为诱导疗法，可能受巩固策略的影响；对于使用HiDAC诱导疗法或者将要进行早期自体HCT移植的患者，可能需要减少HiDAC巩固疗程。尽管大剂量和标准剂量阿糖胞苷的缓解率相似，但是研究显示使用大剂量疗法1个疗程之后骨髓原始细胞清除更快，而且接受大剂量疗法的≤50岁的患者具有DFS优势。

目前没有60mg/m2柔红霉素或12mg/m2去甲氧基柔红霉素加HiDAC的有效数据。HiDAC加蒽环霉素作为诱导疗法是治疗60岁患者的2B类建议。但是，Willemze等人最近进行的研究为HiDAC的使用提供了更多指导。在治疗这一患者群的1类建议改变时，15-45岁患者OS的改善是必要的。

接受大剂量或标准剂量阿糖胞苷诱导疗法的年轻患者，20%-45%的患者不能达到缓解。在一篇报道中，名患者接受HiDAC和柔红霉素治疗，缓解率受细胞遗传学影响很大，具有良好，中等和较差风险的患者CR率分别为87%，79%和62%。

先前具有血液学疾病或治疗相关继发性白血病的患者风险较差，除非他们具有良好的细胞遗传学，比如t(8;21),inv(16),t(16;16)或t(15;17)。另外，具有不利染色体组型的患者，比如11q23异常，染色体-5或-7或复杂染色体异常，也被认为风险较差。尽管所有AML患者在适当临床试验情况下治疗最好，但是这种风险差的患者纳入临床试验尤其重要，因为这一患者群接受标准诱导疗法之后仅有40%-50%的患者达到CR。另外，对于从匹配的兄弟姐妹或URD中得到完全切除或减低剂量的异体HCT候选人，应及时进行HLA检测，这是长期疾病控制的最好选择。

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