经典病例厄洛替尼治疗EGFR突变小细

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医脉通导读

小细胞肺癌（SmallCellLungCancer，SCLC）约占肺癌的20%，恶性程度高，倍增时间短，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发。

病例简介

患者男，59岁，因胸闷半个月，右肩痛3d于年10月入院。患者否认吸烟史，否认其他慢性病史。体检：患者神志清楚，呼吸平稳，右侧锁骨上可触及肿大淋巴结，质硬，双肺(－)。

入院后肺部CT示，右肺中叶类圆形肿块影，大小5cm×5cm，伴肺内多发结节影。超声引导下右肺穿刺活检病理提示小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)。免疫组化染色显示，CD56(＋)、Syn(＋)、TTF-1(＋)、CK7(－)、CK5(－)、P40(－)、CgA(－)、NapsinA(－)、Ki-67(60%＋)(图1)。骨扫描示，右侧肩胛骨及第12胸椎骨代谢异常；头颅磁共振未见脑转移；腹部超声(－)。

诊断：右肺中叶SCLC(T4N3M1b期，广泛期)。体力状况(physicalstatus，PS)评分1分。

予以EP方案[依托泊苷(VP-16)＋洛铂]化疗2个周期，疗效评估为稳定(stabledisease，SD)，继续予以2个周期的EP方案化疗。

3个月后复查肺CT，提示肺内转移灶显著增多，右肺中叶病灶缩小，疗效评估为疾病进展(progressivedisease，PD)，改用IP方案(伊立替康＋洛铂)化疗2个周期。

化疗后患者症状未见好转，仍感胸闷气短，医院复查肺CT，提示肺内转移性结节增多增大，右肺中叶病灶稍增大，再次评估PD，予年5月13日再次行超声引导下右肺中叶穿刺，经我院病理科会诊仍考虑SCLC。免疫组化染色，CD56(＋)、Syn(＋)、TTF-1(＋)、CK7散在(＋)、NapsinA散在(＋)(图2)。

肿瘤组织行表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因检测提示突变型(19外显子缺失，Glu-Aladel)。诊断为SCLC(T4N3M1b期，广泛期，EGFR突变型)，PS评分为2～3分。年6月5日患者开始服用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)厄洛替尼mg，1次/d。患者自觉症状有所好转，出院。

服药近1个月后，患者再次感觉胸闷加重，复查肺CT示，右肺中叶肿块增大，右侧包裹性胸腔积液，双肺间质性改变。考虑PD，并发厄洛替尼致间质性肺病(interstitiallungdisease,ILD)，立即停用厄洛替尼，并加用甲强龙抗炎治疗，同时对症支持治疗。

右胸腔穿刺引流出血性胸液约ml，胸液脱落细胞学检查符合SCLC的诊断。免疫组化染色，CK8(－)、CK5/6(－)、CR(＋)、TTF-1散在(＋)、CgA(－)、Syn(＋)、CD56(＋)(图3)。经1个月激素抗炎治疗及抗感染、对症支持治疗，患者症状未见明显好转，肿瘤扩散(眼底肿瘤浸润)，一般状况恶化，死亡。

图1:患者入院后第1次右肺穿刺病理图，考虑为小细胞肺癌　A:肿瘤细胞异型性明显，弥漫排列，核仁不明显　HE染色×;B:CD56在肿瘤细胞中呈阳性表达　免疫组化染色×;C:Syn在肿瘤细胞中呈阳性表达　免疫组化染色×;D:TTF-1在肿瘤细胞中呈阳性表达　免疫组化染色×

图2患者靶向治疗前第2次右肺穿刺病理图，考虑为小细胞肺癌　A:肿瘤细胞近乎裸核，挤压变形　HE染色×;B:CD56在肿瘤细胞中呈阳性表达　免疫组化染色×;C:Syn在肿瘤细胞中呈阳性表达　免疫组化染色×;D:TTF-1在肿瘤细胞中呈阳性表达　免疫组化染色×

图3：患者经靶向治疗后肿瘤进展，胸液脱落细胞学检查结果，考虑小细胞肺癌A:在大量炎性细胞中，可见异性上皮样细胞，核仁不明显　HE染色　×;B:CD56在肿瘤细胞中呈阳性表达　免疫组化染色　×;C:Syn在肿瘤细胞中呈阳性表达　免疫组化染色　×;D:TTF-1在肿瘤细胞中呈散在阳性表达　免疫组化染色　×

讨论

SCLC的特征是增殖快、倍增时间短，早期容易出现广泛转移，总体预后较差。晚期SCLC的治疗方法一直是以化疗为主的综合治疗[1]。

不同于非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)，SCLC中EGFR和ALK基因突变相对少见。Tatematsu等[2]检测了例SCLC患者的EGFR基因状况，结果显示，EGFR突变者5例，突变率为4%，病理类型包含单纯SCLC和复合型SCLC(SCLC复合腺癌成分)，部分对吉非替尼治疗有反应性。

Shiao等[3]对76例SCLC患者进行研究，结果显示，2例患者存在EGFR突变，突变率为2.6%，突变类型均为19外显子缺失，其中1例使用吉非替尼治疗，治疗无反应。Siegele等[4]的荟萃分析结果显示，59例SCLC患者存在EGFR突变，临床类型包含转化型SCLC(腺癌经EGFR-TKI诱导转化)和原发性SCLC，病理类型包含单纯性SCLC和复合型SCLC，男女比例为1∶3，非吸烟者占多数，突变类型和腺癌相似，以19外显子缺失和LR点突变为主，其中原发性单纯性SCLC共17例(28.8%)。

由此可见，原发性单纯性SCLC伴EGFR突变虽为罕见，但确实存在。年，美国病理学会、国际肺癌研究协会、美国分子病理学会联合推出的肺癌患者EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂分子检测指南中指出，对于活组织检查或细胞学检查诊断为鳞癌或SCLC的患者，因不能完全排除复合腺癌成分，如具有以下特征之一：年轻、无吸烟史、既往腺癌病史，推荐EGFR和ALK基因检测。

本例患者的病理标本为活检小标本，且患者无吸烟史，符合指南推荐，故我们检测其EGFR基因状况，检测结果为EGFR突变型(Glu-Aladel)。但该患者第二次肺活检及随后的胸水细胞病理检查均提示SCLC，和第一次完全相符，并未发现复合型SCLC的证据，因此，我们考虑本例患者为罕见的EGFR药敏突变型原发性单纯型SCLC。

对于EGFR药敏突变的NSCLC患者，EGFR-TKI已成为其一线治疗方案。而对于SCLC伴EGFR突变，其常规治疗方案仍是化疗，EGFR-TKI的疗效并不确切。EGFR-TKI对于EGFR突变型SCLC的疗效报道多见于个案报道，少部分病例对EGFR-TKI治疗有部分反应[5]，多数反应性较差[3,4]，治疗反应率明显低于肺腺癌。

SCLC细胞表面EGFR基因扩增和表达水平较低，细胞表面仅表达少量EGFR分子，故对EGFR-TKI疗效欠佳[6]。本例患者在4个周期EP方案和2个周期IP方案化疗后均出现进展，提示对化疗药物天然耐药，化疗失败后给予厄洛替尼治疗，治疗过程中患者症状一度好转，但1个月后复查肺部CT，提示右肺中叶病灶增大，同时出现血性胸腔积液，治疗失败。

对于此类对化疗药物和EGFR-TKI均不敏感的SCLC，目前尚无有效的治疗方法。随着SCLC新型驱动基因的研究，TP53和RB1基因已成为SCLC中