CJCO综述晚期非小细胞肺癌的治疗

摘要：肺癌是世界范围内癌症相关死亡的首要病因。近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了巨大进步。人们对肺癌病理组织学认识不断深入，根据病理组织分型制订了相应的化疗方案。此外随着对分子生物学研究的发展，人们发现了在肿瘤发生发展过程中的驱动性基因突变，并以此研发了一系列针对不同分子亚型的靶向药物。本文将结合近期一系列临床研究结果，对晚期NSCLC的临床治疗策略进行论述。

在我国，肺癌发病率位居恶性肿瘤首位，约为46.08/10万，占所有恶性肿瘤19.59%，新发病例约61万。肺癌同样位居恶性肿瘤死亡原因首位，占所有恶性肿瘤死亡的24.87%，年死亡约49万例次，死亡率为37.00/10万[1]。由于缺乏早期发现的有效手段，多数患者就诊时已是晚期，全身治疗是主要的治疗方式。根据肺癌的病理学特点，将其分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），NSCLC又可大致分为肺鳞癌（squamouslungcancer）和非鳞癌非小细胞肺癌（non-sqNSCLC）。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，晚期肺癌尤其是non-sqNSCLC，在靶向治疗和免疫治疗方面取得了巨大成功，为临床治疗提供了更多的选择，延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），提高了患者的生存质量（QoL）。本文将结合近期临床研究对晚期NSCLC的治疗选择做一综述。

1NSCLC的一线治疗

近年来发现了一系列与肿瘤发生、发展相关的驱动基因突变，并以这些突变基因的蛋白产物作为治疗靶点，进行针对性的个体化靶向治疗。目前临床上，表皮生长因子受体（EGFR）和棘皮动物微管结合蛋白4与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）是研究证据较多的治疗靶点。对于晚期non-sqNSCLC患者，应该在治疗之前常规进行EGFR基因和ALK基因的检测，为制定治疗方案提供依据。现将从EGFR敏感性突变、ALK融合基因阳性和驱动基因状态不明的NSCLC三种情况论述。

1.1EGFR敏感性突变NSCLC的一线治疗

NSCLC驱动基因的研究中，最早发现的基因突变靶点是EGFR基因突变。与高加索人群相比，更多的东亚患者可以从EGFR突变基因的靶向治疗中获益。PIONEER研究结果显示，51.4%未经过选择的亚裔晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突变；而在西方人群中，仅有17%的晚期肺腺癌患者具有EGFR基因的敏感突变[2]。小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现极大地改善了EGFR基因敏感性突变NSCLC患者的生存质量和总生存期。

对于存在EGFR敏感突变的初治患者，IPASS研究显示一线吉非替尼治疗组患者的PFS和生存质量明显优于化疗组；由于后续交叉入组，两组患者OS未出现统计学差异。而EGFR敏感突变阴性的患者中，化疗组患者PFS明显长于吉非替尼组[3]。后续WJTOG、NEJGSG、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung3、LUX-Lung6等研究均证明了对于EGFR敏感性突变的患者，EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在PFS、生存质量以及耐受性方面均优于化疗[4,5,6,7,8,9]，提示EGFR-TKI可以做为EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者的一线治疗。

随着新的EGFR-TKI不断研发，EGFR敏感突变患者的治疗有了更多的选择。年ASCO会议公布了AURA研究纳入60例EGFR突变（exon19缺失为37%，LR为40%，其他EGFR敏感突变为3%，耐药突变TM为8%）的晚期NSCLC患者，一线接受80mg和mgqd两个剂量组的AZD治疗，客观缓解率达73%，疾病控制率为97%。截止到随访数据统计时有患者最长缓解持续时间达到13.8个月，3、6、9个月的PFS率分别为93%、87%、81%；有待研究结果在临床的进一步评价。

但需要强调的是，尽管临床研究证实AZD等三代EGFR-TKI一线治疗有效率较高，但这并不意味着三代EGFR-TKI一线使用会给患者带来绝对获益。对一代EGFR-TKI敏感的人群一线选用易瑞沙、特罗凯或凯美纳，耐药后再使用三代EGFR-TKI，理论上此类患者可以获得更长的OS，或许是更合理的选择。肿瘤的内科治疗要建立整体观，从全程考虑，以动态的、发展的眼光，在合适的时间窗使用合适的药物。

1.2ALK融合基因阳性NSCLC的一线治疗

人类2号染色体短臂倒位，重排为EML4-ALK融合基因，造成棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶（ALK）的细胞内酪氨酸激酶结构域，导致异常酪氨酸激酶表达，促进肿瘤细胞的增殖侵袭[10]。在NSCLC患者中ALK基因突变的存在通常与EGFR/KRAS基因突变互斥（少数情况下存在双驱动突变基因共存），ALK融合基因阳性患者的临床病理特征通常为年轻患者、既往不/轻度吸烟、腺癌（印戒细胞型或腺泡型）[11]。基础研究证明ALK激酶抑制剂可以使肿瘤细胞在G1～S期停滞，同时诱导细胞凋亡[12]。

对于ALK基因突变阳性的NSCLC患者一线治疗首选克唑替尼。Ⅲ期临床研究PROFILE证明了一线使用克唑替尼对比化疗，ALK基因突变阳性患者获得明显生存获益和生存质量提高[13]。另一项Ⅲ期临床研究PROFILE对比分析了克唑替尼和培美曲塞或西他赛二线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者疗效及安全性，结果证明克唑替尼可以提高有效率，延长PFS[14]。

1.3驱动基因状态不明NSCLC的一线治疗

现有临床研究证明，驱动基因状态不明的晚期NSCLC患者，一线化疗方案首选含铂（顺铂或卡铂）的双药方案；对于腺癌优选培美曲塞联合铂类，对于鳞癌优选吉西他滨联合铂类。对于肿瘤负荷较大、进展迅速的患者，可以考虑化疗基础上加用抗血管生成药物，或加用EGFR单抗。

Ⅲ期ISCAN（CTONG-）研究纳入初治的ⅢB或Ⅳ期中国肺腺癌患者，这些患者均为非吸烟人群、EGFR突变状态未知，首次接受2个周期的吉西他滨加卡铂（GC）后，随机分组，接受4周1个周期、在第15至25天时给予吉非替尼的GC治疗或4周1个周期的GC单用疗法。在疾病无进展的情况下，化疗最长只能继续4个周期，之后患者继续接受吉非替尼或接受观察直至疾病进展或发生不可接受的治疗毒性。研究结果显示，插入并维持吉非替尼治疗组相比于化疗组，中位PFS显著延长（10.0vs.4.4个月；风险比0.，95%CI0.～0.；P0.），入组患者耐受性良好。目前该研究亚组分析结果未知，无法获知接受化疗和EGFR-TKI交替使用的患者EGFR的突变比率，所以要慎重对待该研究结果。但同时该研究也提醒进一步探索对于EGFR敏感性突变的患者，先化疗后EGFR-TKI/先EGFR-TKI后化疗的序贯治疗模式和化疗与EGFR-TKI交替使用模式，何种治疗模式可以延缓耐药，给患者带来更长的生存获益。

2维持治疗

数项临床研究证明，一线化疗4～6个周期后，PR/SD的患者进行维持治疗可以带来生存获益[15,16,17]。维持治疗有4种选择：1）单药维持化疗（同药或换药维持）；2）一线加用贝伐单抗的患者，维持治疗选用贝伐单抗单药维持；3）单药化疗联合贝伐单抗维持治疗；4）EGFR-TKI维持治疗。

对于一线化疗开始后发现EGFR敏感性突变或者ALK融合基因阳性的患者，多数学者认为在患者耐受尚可的情况下，化疗4～6个周期后，开始EGFR激酶抑制剂或者ALK激酶抑制剂的维持治疗。

对于驱动基因状态未明的患者，既往临床研究已经证实，一线化疗方案中的同药维持或者换药维持治疗可以带来获益。对于一线接受化疗联合西妥昔单抗治疗的患者，从FLEX研究中可以看到，维持治疗可以选择西妥昔单抗直至疾病进展[18]；对于一线接受化疗联合贝伐单抗的患者，维持治疗是选择化疗药单药、贝伐单抗单药、亦或是二者联合，仍存在争议。年两项Ⅲ期临床研究（PointBreak研究和AVAPERL研究）提示，维持治疗选择细胞毒药物联合贝伐单抗对比单药贝伐单抗可以带来PFS上的轻微获益，但OS无显著性差异[19,20]。正在进行中的ECOG研究或许可以进一步说明维持治疗的最佳模式，该研究入组患者接受卡铂、紫杉醇和贝伐单抗一线治疗后，分别单药紫杉醇、单药贝伐单抗、紫杉醇和贝伐单抗联合维持治疗。

3后线治疗

3.1EGFR-TKI耐药后治疗选择

接受EGFR-TKI治疗的患者最终均会出现耐药[21]，其耐药机制分为以下几类：1）EGFR基因自身的二次突变，如20号外显子TM突变。2）EGFR下游信号通路靶点的继发突变，如BRAF、PIK3CA基因突变。3）旁路的激活，如MET扩增、HER-2扩增、IGFR过表达、AXL过表达等。4）PTEN基因表达的缺失。5）此外，耐药后再次组织活检，病理形态学发现细胞形态从NSCLC转变为小细胞肺癌[22,23,24]。临床上对于一代EGFR-TKI耐药有以下几种治疗选择：1）在患者一般状况尚可的情况下，选择含铂的双药化疗。值得注意的是在二线化疗耐药后，对一线EGFR-TKI应答较好的患者可以再次使用一线EGFR-TKI，部分患者仍会有效。Sequist等[25]曾报道患者在EGFR-TKI耐药后进行肿瘤组织活检发现EGFRTM突变，部分患者接受放化疗进展后再次活检发现EGFR敏感性突变，重新使用EGFR-TKI后获得较好疗效。此外还需要







































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