2016年小细胞肺癌治疗进展

小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高，极易发生继发性耐药，容易复发，倍增时间短，转移早而广泛，对于SCLC的有效治疗一直是个难点。

那么在年SCLC都有哪些重要的研究进展呢？来自MemorialSloan-KetteringCancerCenter的CharlesM.Rudin等针对SCLC的转移机制和靶向新药的研究成果进行了综述，文章发表在NatureReview上。

转录因子NFIB：或可成为检测临床肿瘤进展的标记物

年，来自斯坦福大学医学院的DennyS.K等在Cell发表论文，声称研究人员从人类SCLC遗传工程小鼠模型中分离出了来自原发肿瘤和转移灶的纯癌细胞群，通过确定全基因组的染色质可接近性特征，揭示出在转移进程中，整个基因组中有许多远端调控元件开启。

这些改变与NFIB基因位点拷贝数扩增相关，NFIB的转录因子结合位点高度富集差异性可接近位点，在大部分的基因间隔区NFIB是提高染色质可接近性的必要及充分条件，其促进了促转移神经元基因程序，并增强了SCLC细胞的转移能力。

另外，来自FredHutchinsonCancerResearchCenter的WuN等通过抑制Rb1和Trp53表达建立了SCLC小鼠模型，他们发现该小鼠经常出现NFIB和Mycl基因的异常表达。

在这项研究中，研究人员报告称虽然过表达上述任意一种转录因子都能够促进肿瘤生长，但是NFIB能够特异性的促进肿瘤的转移扩散。NFIB高表达水平与分化程度较低并且呈E-cadherin（CDH1）阴性的侵袭性肿瘤细胞群体的扩张性生长具有相关性。

与小鼠的研究数据一致，荷兰癌症研究所的SemenovaE.A等学者发现NFIB在几乎所有检测过的人类转移性高级别神经内分泌肺部肿瘤中都存在过表达，这提示NFIB或可成为临床检测肿瘤进展的一个标记物。

抗DLL3抗体rovalpituzumabtesirine（Rova-T）

Rova-T是一种实验性抗体药物偶联物（ADC），以癌症干细胞相关delta样蛋白3（DLL3）为靶点，超过80%SCLC患者的肿瘤细胞中表达DLL3，而正常组织中并不表达此蛋白。

MemorialSloan-KetteringCancerCenter的Rudin等学者于年在TheLancetOncol发表关于此药的最新研究数据，研究发现在26名DLL3高表达的SCLC患者中，Rova-T单药治疗的总缓解率（ORR）为38%，疾病控制率为88%，1年生存率为32%。

Rova-T通过靶向性抗体将细胞毒制剂直接递送至表达DLL3的癌细胞中，同时可最大程度地降低对正常细胞的毒性。Rova-T作为一种预测性的生物标志物为基础的疗法，代表着治疗SCLC的一种新疗法，将为高表达DLL3蛋白的SCLC群体提供一种新的治疗方案。

抗PD-1抗体nivolumab和抗CTLA-4抗体ipilimumab

免疫检查点抑制剂在肺癌的研究中受人瞩目，尤其是PD-1（细胞程序性死亡受体-1）/PD-L1（程序性死亡配体1)抑制剂以及CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞抗原4）抑制剂，这些药物的应用均能够改变肺癌的治疗现状。

来自HLeeMoffittCancerCentreandResearchInstitute的Antonia等学者招募例SCLC患者入组临床试验，98例给予nivolumab单药治疗，疾病应答率为10%，疾病控制率为32%，1年生存率33%，3～4级不良反应发生率为13%；其余患者给予nivolumab联合ipilimumab治疗，疾病应答率为19%～32%，疾病控制率为36%~42%，1年生存率35%~43%，3~4级不良反应发生率为19%~30%。根据以上结果，年NCCN指南已将nivolumab联合ipilimumab方案纳入指南进行推荐。

虽然已找到新的靶点及治疗方案，但SCLC仍然是高恶性程度的肿瘤之一，多家试验机构仍在SCLC生物学改变方面进行深入研究以确定肿瘤发生和转移的机制，为新药或新方案的研发奠定基础。

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编辑：郑小可

图片来源：shutterstock

投稿合作：zhengrr

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