已知未知,前景无限小细胞肺癌免疫治疗的机

整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）预后差，长期以来未能发现可治疗的靶点，首选治疗依旧是化疗。直至年3月，基于IMpower研究结果，FDA批准抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EP）方案用于ES-SCLC的一线治疗，首次为这种高度侵袭性疾病带来了治疗突破。随后基于CASPIAN研究结果，FDA又批准了度伐利尤单抗用于SCLC一线治疗，因此确立了ES-SCLC中免疫治疗的地位，改变了其治疗常规。现将SCLC的免疫治疗现状、机制和预测生物标志物做一概述。

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性疾病，发生率约占肺癌中的10%~15%。SCLC通常分为广泛期和局限期。确诊时，约70%的患者处于广泛期。SCLC发生率在逐步下降，但是5年生存率依旧非常低，治疗选择在过去的三十年中没有显著改善。直到近期，免疫治疗进展使得FDA批准免疫治疗用于一线和复发疾病，过去的一年证实了免疫治疗在ES-SCLC的卓越地位。

ES-SCLC的现有免疫治疗选择

几十年来，ES-SCLC的一线治疗依旧是铂类为基础的化疗——卡铂或顺铂+依托泊苷（EP）。年3月，基于IMpower研究结果，FDA批准阿替利珠单抗联合EP用于ES-SCLC的一线治疗。数据表明阿替利珠单抗的加入带来了优于单纯化疗2个月的总生存（OS）获益。因此，阿替利珠单抗联合EP成为优选的一线治疗方案，治疗模式为在完成4~6周期的联合一线治疗后行阿替利珠单抗单药维持治疗。之后，CASPIAN研究结果显示度伐利尤单抗联合EP也带来约2个月的OS延长，成为ES-SCLC另一个一线治疗选择。

二线治疗中，唯一被FDA批准的治疗选择是拓扑替康和氨柔比星（后者仅在亚洲使用）。在过去的几年里，基于一些早期临床数据，FDA批准了2个抗PD-1抗体帕博利珠单抗和纳武利尤单抗作为三线治疗选择。而在批准阿替利珠单抗和度伐利尤单抗用于一线和维持治疗前，ES-SCLC中维持治疗的地位还不明确。

SCLC免疫治疗机制概述

在肿瘤微环境中，抗肿瘤免疫反应通常受到抑制，而免疫治疗则是通过恢复抗肿瘤免疫反应而起到作用。CTLA-4和PD-L1是两条避免自身免疫性的免疫系统自我控制通路，可以维持自身抗原的免疫耐受。肿瘤细胞可以上调这两条抑制通路，产生免疫逃逸而导致抗肿瘤免疫的抑制，而免疫检查点抑制剂通过抑制这两条通路恢复抗肿瘤免疫。在过去的10年里，免疫治疗显著改善了很多实体瘤的治疗现状，特别是黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。

图1.CTLA-4和PD-L1是两条主要的免疫检查点通路

由于SCLC具有高度的免疫源性，因此推测免疫治疗在SCLC的治疗中具有很大潜力。SCLC患者经常具有自身免疫性副肿瘤综合征，可能是继发于免疫系统的抗肿瘤细胞反应。有趣的是，研究发现具有副肿瘤综合征的患者以及具有高度效应/调节T细胞比例的患者生存期更长。很多研究评估了免疫治疗在ES-SCLC中的角色，上述2项Ⅲ期研究促使免疫治疗进入ES-SCLC的一线治疗，还有其他多项研究正在进行中。

预测SCLC免疫治疗反应的生物标志物

确定预测SCLC免疫治疗疗效的生物标志物是巨大的挑战。SCLC的免疫特性具有矛盾之处。通常具有更高体细胞突变负荷的肿瘤对免疫治疗反应更好，然而SCLC同时具有免疫抑制的特点，例如具有Ⅰ类主要组织相容性复合物（MHCs）的低表达、低水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和PD-L1低表达。此外，SCLC患者一般来说症状较重，常常在确诊后需要立即治疗，无法等待获取分子检测结果后才开始治疗。但是，发现SCLC的预测生物标志物和潜在靶点却不像NSCLC那么简单。此外，由于疾病的侵袭性进程，SCLC患者治疗后很少有条件进行系列活检，也限制了发现可能导致耐药的分子机制改变。循环肿瘤DNA（ctDNA）不需要侵入性操作，检测迅速，目前已经得到了越来越多的使用，可能有助于克服上述的诊断限制。通过血浆检测ctDNA已经成功用于发现NSCLC的表皮生长因子受体（EGFR）等突变靶点，但是由于现在SCLC还缺乏临床可治疗的突变靶点，ctDNA在SCLC中的研究数据和使用经验仍然有限。不同的种族和其他人口因素下，SCLC在驱动基因突变方面也具有显著的异质性，一项研究发现只有中国患者中存在广泛的驱动基因突变。

目前的认知认为，尽管PD-L1阳性率可能在不同分期的SCLC中不同，但PD-L1状态并不一定像NSCLC一样，是SCLC的预测生物标志物。还有研究发现，PD-L1在TILs的表达比肿瘤细胞中更常见。SCLC中缺乏PD-L1的显著表达可能是SCLC对免疫治疗反应率低的原因。肿瘤突变负荷（TMB）也是一个独立的免疫治疗疗效预测标志物，但是它的预测作用研究存在矛盾结果，因此TMB还没有纳入SCLC的分子检测常规标准。IMpower研究中，血清TMB不能预测阿替利珠单抗的疗效。无论患者的TMB和PD-L1状态如何，所有患者似乎都能获益于阿替利珠单抗的治疗。

综上，尽管过去的1年里我们见证了阿替利珠单抗等免疫治疗为ES-SCLC带来的突破，但是此类患者的生存获益仍明显不及NSCLC患者，且还存在预测生物标志物和免疫耐药机制不明等问题，未来依旧需要更多的寻找和探索。

参考文献

RagavanM.SystemicTherapyofExtensiveStageSmallCellLungCancerintheEraofImmunotherapy.Currenttreatmentoptionsinoncology.,21(8):64.

责任编辑：MJ排版编辑：Hannah　　　　版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇