泽安之道优秀病例分享驱动基因阴性伴骨转

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随着肿瘤治疗进入精准治疗时代，非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗取得了非常大的成果。但是，驱动基因阴性的非鳞状NSCLC患者治疗选择仍然有限。直至免疫治疗问世，为晚期非鳞状NSCLC患者带来新的生存希望。本期将分享一例PD-1单抗治疗驱动基因阴性的、伴有骨转移和癌性疼痛的晚期非鳞状NSCLC患者的病例。

本期专家

张西教授

医院肿瘤科主任

四川省抗癌协会肿瘤内科专科委员会常委

四川省抗癌协会恶性淋巴瘤专科委员会常委

四川省医师协会肿瘤科医师专科委员会常委

四川省肿瘤学会肺癌专委会常委

四川省免疫学会肿瘤免疫专委会委员

成都市卫健委干部保健组专家组成员

骆竹媚教授

医院肿瘤科

四川省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员

四川省肿瘤学会中枢神经肿瘤专委会委员

四川省预防医学会肿瘤营养与防治分会专委会委员

成都市预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会委员

基本情况

一般资料：患者，男性，47岁。

主诉：胸闷、胸痛2个月，腰骶部疼痛1个月。

现病史：患者于年4月出现胸闷、胸痛症状，在外院就诊，胸部CT提示“左肺包块”，患者自行口服中药治疗。年5月出现腰骶部疼痛伴行走困难，出现声音嘶哑，外院腰骶椎核磁提示“骨质破坏”，年6月就诊于我院。

既往史：否认慢性病史。

查体：生命体征平稳，神情，浅表淋巴结无肿大。左肺呼吸音稍低，心脏（-），肝脾未扪及，腰骶部多个椎体有压痛，左下肢活动受限伴有疼痛。

EOCGPS评分：1分。

肿瘤标记物：CA.U/ml，CA.77U/ml，非小细胞肺癌相关抗原21-.14ng/ml，NSE38.24ng/ml。

肺癌八大基因检测：EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK、BRAF、MET、HER2均为阴性。

病理结果：“左肺包块”查见腺癌。抗酸染色（-），PAS（-），Masson（-），Foot（-）。

血常规、肝肾功电解质、凝血常规、心电图：未见明显异常。

头部MR、腹部彩超：未见明显异常。

诊断：1.左肺腺癌伴骨转移（cT4NxM1，IV期，PS评分1分，肺癌8基因阴性,PD-1表达状态未知）；2.重度癌痛（NRS7分）。

图1-1：年6月11日，基线期胸部CT

图1-2：年6月7日，基线期外院腰骶椎MRI

图1-3：年6月7日，基线期外院盆腔CT

治疗经过

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，予以患者如下治疗方案：①替雷利珠单抗mgd1+培美曲塞0.8gd1+顺铂30mgd1-4，q3w；②双磷酸盐治疗骨转移；③美施康定60mgq12h治疗癌痛；④放疗骨转移病灶。

图2：cGY*10F放疗骨转移病灶

患者经过2周期治疗后，胸闷、胸痛、声音嘶哑好转，腰骶部疼痛明显缓解，NRS评分：1-2分，可基本正常行走。截至发稿时，患者已用药4周期。

疗效评价：PR。

图3：年8月24日，用药2周期后胸部CT

图4：基线期（左）和用药4周期后（右）胸部CT对比

病例总结

本例患者以“胸闷、胸痛2个月，腰骶部疼痛1个月”来诊，确诊为“1.左肺腺癌伴骨转移（cT4NxM1，IV期，PS评分1分，肺癌8基因阴性,PD-1表达状态未知）；2.重度癌痛（NRS7分）”，经患者充分知情同意后，予以替雷利珠单抗联合化疗一线治疗，同时辅以双磷酸盐及放疗治疗骨转移、美施康定治疗癌痛。

患者经替雷利珠单抗联合培美曲塞及顺铂治疗2个周期后，胸闷、胸痛、声音嘶哑好转，腰骶部疼痛明显缓解，NRS评分从治疗前的7分降至1-2分，患者基本可以正常行走。影像学检查提示患者左肺靶病灶明显缩小，骨转移灶较前缩小，总体疗效评价达到PR。截至发稿时，患者已用药4周期，仍在持续获益中。

专家点评

年，中国肺癌的发病率和病死率高居所有癌症之首[1]。晚期肺癌患者多并发骨转移，大约有30%～40%的肺癌患者晚期会并发骨转移[2]。肺癌骨转移的好发部位多位于长骨、脊柱、肋骨和盆骨，且极易造成多种严重后果如病理性骨折、疼痛以及脊柱压迫等，严重影响患者的生存质量，对这类患者进行积极有效的治疗就显的尤其重要。

本例患者伴有骨转移，同时伴有癌性疼痛（以下简称癌痛），疼痛数字评分（NRS）达到7分，已属于影响睡眠的中度疼痛。疼痛是癌症患者最常见的症状之一，初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，晚期癌症患者的疼痛发生率为60%～80%，其中1/3的患者为重度疼痛。癌痛如果得不到缓解，患者将感到极度不适，可能会引起或加重患者的焦虑、抑郁、乏力、失眠和食欲减退等症状，严重影响患者日常活动、自理能力、社交能力及整体生活质量[3]。

随着肿瘤分子生物学研究的深入和检测技术提高，肺癌的治疗进入到精准靶向治疗时代。然而，对于驱动基因阴性的NSCLC患者，当下大热的靶向药物治疗并不能满足治疗需求。因此，本例患者仍需寻觅更适宜的治疗方法。

近年来，免疫治疗在NSCLC的治疗中的相关研究取得突破性进展[4]。PD-1单抗等免疫靶点抑制剂（ICIs）可以通过负性调节免疫信号通路，降低肿瘤微环境的免疫抑制，重新激活T细胞活性，将肿瘤细胞识别为“非自身”抗原，并将其与“自身”抗原区分开。已有研究发现，未经治疗转移性非鳞状NSCLC患者，包括PD-L1表达阴性患者，均能从免疫联合化疗中获益[5]。

一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌多队列II期研究（RATIONALE）显示[6]，非鳞癌队列中ORR达到43.8%，DCR达到93.8%，且不论PD-L1表达水平均可获益，中位PFS为9个月，尽管中位OS尚未达到，但18个月OS率高达74%。

一项针对未经系统治疗的、且不携带EGFR突变/ALK易位的、IIIB期或IV期非鳞状NSCLC患者的重磅研究——替雷利珠单抗RATIONALE研究进一步探索了免疫治疗联合化疗在中国非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性结果[7]。结果显示，替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类方案一线治疗晚期非鳞状NSCLC，可以显著降低患者的疾病进展风险（降低36%）、延长无进展生存时间（PFS）（9.7vs7.6个月）和中位缓解持续时间（DoR）（8.5vs6.0个月），还可使57%的患者达到客观缓解（ORR），对比化疗组37%的ORR，获益患者增加一半以上。同时，替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类方案的3级及以上TRAE发生率为63%，其中与替雷利珠单抗相关者仅为31%，而化疗对照组则为46%，安全性良好。

替雷利珠单抗是目前唯一对IgG4的Fc段进行了特殊修饰的抗PD-1抗体药物，避免了Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，从而避免T细胞消耗，增强了药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的抗原结合表位，对PD-1有高度的特异性和亲和力（KD=0.15nM），进一步增强了药物的抗肿瘤效应[8,9]。本例患者经替雷利珠单抗联合化疗治疗2个周期后，胸闷、胸痛、声音嘶哑等症状均明显好转，总体疗效评价即达到PR，起效较快。值得庆贺的是，患者在免疫联合用药2周期后，腰骶部疼痛也明显缓解，可以基本正常行走，患者的癌痛得到了极大的缓解。患者目前仍在治疗持续获益中，整体治疗期间出现的主要不良反应可控，显示出替雷利珠单抗优异的疗效和良好的安全性，为NSCLC患者，尤其是驱动基因阴性的晚期NSCLC患者带来了长期生存的希望。

参考文献

[1]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,[J].CACancerJClin,,66(2):-.

[2]IlaiaRoato.Bonemetastases:Whenandhowlungcancerinteractswithbone.WorldJournalofClinicalOncology,,:-.

[3]Noauthorslisted.Painmanagementforpatientswithcancer[J].CACancerJClin,,68(3):-.

[4]GalluzziL,VacchelliE,BravoSanPedroJM,etal.Classificationofcurrentanticancerimmunotherapies[J].Oncotarget,,5(24):-.

[5](KEYNOTE-)GandhiL,etal.NEnglJMed.May31;(22):-.

[6]ZhijieWang,etal.CSCO;JunZhao,etal.ASCO.

[7]RATIONALE.ESMO.

[8]DahanR,etal.FcγRsModulatetheAnti-tumorActivityofAntibodiesTargetingthePD-1/PD-L1Axis.CancerCell.;28(3):-95.

[9]ZhangT,etal.Thebindingofananti-PD-1antibodytoFcγRΙhasaprofoundimpactonitsbiologicalfunctions.CancerImmunolImmunother.;67(7):-.

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